鲍曼不动杆菌感染黄敬孚

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter Baumannii)感染,天津儿童医院 黄敬孚,鲍曼不动杆菌感染,不动杆菌是一群不发酵糖类，氧化酶阴性的革兰阴性杆菌，广泛存在与自然界。作为条件致病菌，是引起医院感染的常见病原菌之一。不动杆菌可在医院环境中长期存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能受损时更易出现相关院内感染，如菌血症、尿道感染、伤口感染、继发性脑膜炎、肺炎，特别是呼吸机相关肺炎（VAP），麻疹肺炎等。,近年来，不动杆菌的感染率逐上升，根据美国院内感染监测数据及中国院内感染病原菌调查显示，鲍曼不动杆菌在医院感染中占第四位成为仅次于铜绿假单胞菌的又一个非发酵糖菌，位居第二。在某些地方不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞菌。随着广谱抗菌药物的广泛使用，多重耐药不动杆菌日趋增多，耐药株对目前使用的所有抗菌药物均可耐药，且很容易通过交叉感染在医院内爆发流行。,在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被冠名为“革兰氏阴性杆菌的MRSA”。,近年来关于MDRA爆发流行的日益增多，从1991年在美国纽约第一次MDRA爆发流行以来，阿根廷、比利时、巴西、古巴、英国、法国、西班牙、科威特、新加坡、韩国及中国的大陆、香港、台湾均陆续有报导。,鲍曼不动杆菌的流行病学特点鲍曼不动杆菌的临床特点鲍曼不动杆菌的耐药特点、机制鲍曼不动杆菌的临床抗感染的对策,不动杆菌的分类,不动杆菌为革兰阴性球杆菌，目前通过杂交技术，将不动杆菌分为32个基因种，其中7个已命名：鲍曼不动杆菌(A baumannii，基因种2)；醋酸钙不动杆菌( calcoacelicus，基因种1)；溶血性不动杆菌( haemolyticus，基因种4)；约翰逊不动杆菌( johnonii，基因种7)；洛菲不动杆菌( lwoffii，基因种4)；琼氏不动杆菌( junii，基因种5)；耐放射性不动杆菌( radioresistens，基因种12)。根据表型把不动杆菌鉴定到种的水平比较困难，特别是鲍曼不动杆菌、未命名的基因种。3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。在临床样本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。,鲍曼不动杆菌属非发酵、革兰氏阴性球杆菌。专性需氧菌，触酶阳性，氧化酶和硝酸盐还原实验阴性，无动力，20-30环境下生长良好，无特殊营养要求，在普通营养基上生长良好。,鲍曼不动杆菌对湿热紫外线化学消毒剂有较强的抵抗力，在干燥的物体表面可以存活25天以上。常规消毒剂只能抑制其生长，不能杀灭，而且耐受肥皂，所以它是医务人员手上、医疗器械、物体表面最常分离到的革兰氏阴性杆菌。,鲍曼不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等部位，约25%的正常人皮肤表面携带不动杆菌。,在院内暴发流行期间，住院患者咽拭子阳性率为7%18%，气管切开者咽拭子阳性率可达45%。上呼吸机患者呼吸道及皮肤表面检出率要比平时高，医务人员的手、患者的枕头、床垫、桌子、床栏、门把手、水龙头等都有不动杆菌的存在，环境的污染在医院感染不动杆菌的暴发流行中有着重要意义。,鲍曼不动杆菌引起的医院感染,病情严重、机体抵抗力下降；免疫力缺损、应用免疫抑制剂；机械通气和介入治疗；广谱多种类抗生素的使用是鲍曼不动杆菌医院感染产生的独立危险因素。既增加了内源性感染的机会又增加外源性感染的机会。,医院的重症监护病房(ICU)；长期卧床患者较多的脑外科；有多种基础病、机体抵抗力下降的老年病房；免疫力缺损的血液、肿瘤科等是重点监测对象，极易发生鲍曼不动杆菌的暴发流行。,ICU各种引流管中鲍曼不动杆菌的感染率达70%，工作人员的手污染率为23%，消毒不完全的呼吸机、吸痰器、监测仪、湿化瓶、透析系统、内镜、医务人员的手成为院内交叉感染的重要媒介；呼吸机及滞留导管等必要的救命仪器会随着使用时间的延长，感染机会增多，危险系数加大。,分子生物学调查发现，不动杆菌在患者标本中分离株与仪器、地面、医务工作人员手上分离株有相同的遗传图谱。有文献报道，呼吸道发生鲍曼不动杆菌率为37.5%，医院内环境监测鲍曼不动杆菌污染率为11.8%，分子流行病分型鉴定与患者同型，显示外源性感染的危险性。,天津儿童医院不动杆菌的检出情况,2003年检出不动杆菌6例占同年总检出细菌数的1.36，2004年检出6例占同年总检出细菌数的1.39，2005年检出17例占同年总检出细菌数的3.38，2006年检出124例占同年总检出细菌数的10.74。,天津儿童医院鲍曼不动杆菌（Ab）的检出情况：,2005年1月1日2007年3月1日鲍曼不动杆菌的总检出数为94例，占同期不动杆菌检出数的58（94/162）。其中2005年6例，2006年75例，2007年1月1日3月1日13例。,鲍曼不动杆菌的临床标本来源情况：鲍曼不动杆菌的临床标本中尿46例，占48.94；痰24例，咽拭子7例，共占32.98；脓液16例（其中15例为化脓性阑尾炎，1例为感染性关节炎），占17.02；口腔溃疡拭子1例，占1.06。,本组鲍曼不动杆菌感染患儿临床疾病特征：粒细胞减少患儿4例；白血病患儿2例；免疫缺陷综合症患儿1例；使用肾上腺皮质激素（包括强的松、地塞米松、甲强龙）患儿7例；使用呼吸机患儿9例；手术后留置导尿管患儿46例。,鲍曼不动杆菌感染的临床表现,1. 肺部感染：既有外源性感染，又有内源性感染。口咽部菌体的吸入，很可能是内源性感染的主要发病机制。近年来，不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎发病率不断上升。其临床表现无特殊性，病死率高，为30-75。呼吸机依赖患者远较非呼吸机依赖患者为高。,2.泌尿生殖系统感染：不动杆菌在泌尿生殖系统的检出率较高，仅次于呼吸系统。可引起肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎等，亦可呈无症状菌尿症，但临床上无法与其他细菌所致感染区别，其诱因多为留置导尿、膀胱造瘘等。,3. 血流感染 ：血流感染为不动杆菌感染中最严重的临床类型，ICU为不动杆菌血流感染最为常见的病房，其病死率可达27。其感染多为继发于其他部位感染或静脉导管术后，少数原发于输液、包括输注抗生素、皮质类固醇、抗肿瘤药物等之后。有发热、全身中毒症状、皮肤瘀点或瘀斑以及肝脾肿大等，重者有感染性休克。少数可与其他细菌形成复数菌血流感染。,4. 脑膜炎：脑膜炎多发于婴幼儿及老年人等抵抗力低下者和颅脑术后病人。预后较差，成人脑膜炎的病死率达80。,5. 伤口及皮肤感染：手术切口、烧伤及创伤的伤口，均易继发不动杆菌皮肤感染，或与其他细菌一起造成混合感染。临床特点与其他细菌所致感染并无明显不同。多无发热。偶可表现为蜂窝织炎。,6. 心内膜炎：不动杆菌心内膜炎临床上较少见，主要是瓣膜病变，特别是主动脉和二尖瓣。多由鲍曼不动杆菌感染引起。原始瓣膜比人工瓣膜的感染率高。患者以往多有先天性心脏病、风湿性心脏病等疾患，也可因拔牙、流产、静脉吸毒、静脉内置管、急性中耳炎、皮肤伤口、心脏手术等引起感染。,7. 腹膜炎：在连续不卧床腹膜透析患者发生率较高，糖尿病患者或透析操作不当为直接诱因，多要生在腹膜透析后213个月。最主要的表现为腹痛或透析液混浊，少数患者可有发热。,8. 其他：胆管炎，阑尾炎，骨髓炎，结膜炎，中耳炎，关节炎等。,鲍曼不动杆菌的耐药性,自1991年美国纽约首次暴发多重耐药的鲍曼不动杆菌医院感染以来，世界各地对鲍曼不动杆菌引起的感染报道不断增加。,1990年耶路撒冷一所教学医院鲍曼不动杆菌对亚胺培南的敏感率98.1%，2000年已降至64.1%。1992年西班牙巴塞罗那1所医院出现一起多重耐药鲍曼不动杆菌引起的医院感染暴发流行。导致大量使用亚胺培南，1997年该院ICU出现耐亚胺培南鲍曼不动杆菌并迅速扩散。,2002年12月在我国台湾从住院患者的呼吸道分泌物分离出1株“全耐药”鲍曼不动杆菌（PDRA），此后3个月内又从7例患者的各种标本中(主要从呼吸道)分离出15株。,2003年3月至2004年4月在法国多家医院发生多重耐药鲍曼不动杆菌的克隆传播，波及290例患者，其中73例(33%)为感染，且大多数患者住过ICU，34例死亡，归因病死率高达57%，而此克隆株仅对亚胺培南和黏菌素敏感。,2001年全国14所医院的耐药监测数据显示，亚胺培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性还保持95%，对其他类抗生素的敏感性只有45%-69%，多重耐药株逐年增多。深圳市某医院分离的鲍曼不动杆菌对碳青酶烯的耐药率高达28% 。,1996至2003年，北京协和医院分离的鲍曼不动杆菌对于亚胺培南的耐药率不到5%，而到了2004年，耐碳青霉烯类的不动杆菌（CRA）急剧增加。,天津医科大学总医院20012003年分离的100例鲍曼不动杆菌中多重耐药菌株占15%，对亚胺培南耐药率为1%。天津医科大学第二医院内科2000年7月2001年6月分离的鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为2.4%。,研究表明鲍曼不动杆菌耐药谱存在着地区差异，不同国家或地区就是在同一所医院不同科室耐药谱也有所不同，这与环境和抗生素使用模式有很大关系，抗生素使用起点越高耐药株产生的越快，亚胺培南耐药率越高。,细菌耐药性问题,固有耐药 （intrinsic resistance） 染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。 如：肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药； 链球菌属对庆大霉素天然耐药； 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林天然耐药。,获得耐药（acquiredresistance）,细菌耐药性机制： 通过质粒介导或染色体介导发 生变异获得耐药性。（1）产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。（2）改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生素作 用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能。（3）降低抗生素在菌体内的积聚。发生下列两种 情况或其中之一，即可降低细胞内积聚：改变外膜通透性，减少抗生素进入。增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流。,鲍曼不动杆菌的耐药机制,鲍曼不动杆菌的耐药机制较为复杂，主要包括产生耐药酶、菌膜通透性降低及主动外排增加、基因突变、整合子基因扩散等机制，与多重耐药性都密切相关。,(1) -内酰胺酶类抗生素 不动杆菌对大多数-内酰胺类抗生素耐药，尤其是ICU患者中分离到的菌株，耐药机制包括染色体或质粒介导的-内酰胺酶产生、外膜通透性下降、青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的改变。不动杆菌产TEM-1、TEM-2、OXA-21、OXA-37型-内酰胺酶，对氨苄西林、羧基青霉素、脲基青霉素耐药。在不动杆菌中至今尚未报道TEM或SHV型的ESBLs，只检测到PER-1型和VER-1型ESBLs。PER-1型ESBLs最早出现在铜绿假单胞菌中，为染色体的插入序列编码，与TEM、SHV、OXA型等-内酰胺酶DNA同源性低，仅26%，随后又被发现可为细菌质粒携带。,1997年Vahaboglu等在土耳其进行多中心研究发现，不动杆菌中PER-1型ESBL检出率高达46%(33/72)，而且患者死亡率较高；2001年法国一家医院首次分离到产VEB-1型ESBL的鲍曼不动杆菌，由染色体介导。,高产染色体介导的AmpC酶是细菌对-内酰胺类抗生素耐药的主要因素。不动杆菌主要产生诱导性AmpC型-内酰胺酶。ampD基因进行性突变或因抗生素选择压力造成的突变都导致AmpC的过度表达,同时，外膜孔蛋白的改变引起外膜蛋白的低通透性增加了其耐药性。AmpC酶对第一代至第三代头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类及抗假单胞菌青霉素均耐药，但对碳青霉烯类、四代头孢菌素和氟喹诺酮类敏感。,碳青霉烯类抗生素对不动杆菌有较好的抗菌活性。但近年来，有关碳青霉烯类耐药不动杆菌的报道日益增多，世界各地均有报道。INSOEAR(the International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Resistance)将不动杆菌中出现碳青霉烯类耐药株称之为全球性的标志性事件，呼吁进行正确的流行病学和微生物学的干涉。其耐药机制包括外膜孔蛋白的丢失、PBPs的改变、碳青霉烯酶的产生。,不动杆菌中最主要的碳青霉烯酶是类酶，最早报道的是ARI-1，1985年发现于苏格兰，pI6.64，由质粒介导，1999年测序分析后命名为OXA-23，该酶能水解亚胺培南、青霉素，但不水解三代头孢菌素。,随后又发现新的类酶OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-27。Lopez-Otsoa等发现OXA-40是OXA-24，OXA-25，OXA-26和一个Ampc型头孢菌素酶的变异体，是一个窄谱水解酶，可水解头孢他啶、亚胺培南，对克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦不敏感。,不动杆菌中还产IMP或VIM型金属酶，该酶水解底物范围广，包括碳青霉烯类、青霉素类和头孢菌素抗生素，不被克拉维酸等酶抑制剂抑制，但能被EDTA抑制。,(2) 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素广泛用于不动杆菌感染的联合治疗，但自上世纪70年代以来，其耐药性明显增加，主要是细菌产生氨基糖苷修饰酶(钝化酶)。目前在不动杆菌已发现有三类钝化酶：乙酰转移酶(AAC)，使游离羟基乙酰化；核苷转移酶(ANT)，使游离羟基核苷化；磷酸转移酶(APH)，使氨基糖苷类游离羟基磷酸化。每种钝化酶中又包括不同亚类。三种钝化酶分布存在地区性差异，如比利时较常见的亚类为AAC(3)-Ia，西班牙则以核苷转移酶ANT(3)9较为多见，修饰链霉素和大观霉素。不动杆菌中磷酸转移酶以APH(3)最为常见，与阿米卡星的耐药性有关。溶血不动杆菌对氨基糖苷类天然耐药，与其合成染色体介导的AAC(6)酶有关。,其它耐药机制还包括核蛋白体靶位的改变、抗生素摄入减少。2001年Magnet等从尿路感染患者中分离到一株多重耐药鲍曼不动杆菌，存在外排泵，对喹诺酮类、四环素、氯霉素和复方磺胺甲恶唑交叉耐药。,(3 ) 喹诺酮类抗菌药物 直至1988年，喹诺酮类相对于广谱-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，对不动杆菌还有较好的敏感性，但近年来其耐药性增加很快。喹诺酮类作用靶位点是DNA螺旋酶和拓扑异构酶，DNA螺旋酶由两个亚单位组成，分别由gyrA和gyrB基因编码，拓扑异构酶结构与DNA螺旋酶相似，也由两个亚单位组成，分别由parC和parE基因编码。不动杆菌中主要是gyrA和parC基因发生突变，导致药物与酶-DNA复合物亲和力下降。不动杆菌外膜蛋白数量下降、特异性外膜蛋白丢失以及外排泵过度表达，药物在细菌体内积蓄下降，也可引起对喹诺酮类和其它抗菌药物的交叉耐药。酮类和其它抗菌药物的交叉耐药。,临床对策,1. 抗生素的使用原则为了防止细菌耐药突变发生的过快，临床在使用抗生素时必须慎重。,2 .改经验性治疗为靶向治疗：病原学确诊后应立即改经验性治疗为靶向治疗，缩窄抗菌谱，选留针对性的敏感抗生素。避免广谱或超广谱抗菌治疗方案长时间使用，以减少抗生素选择性压力。碳青酶烯是一种极为广谱、具有极大杀菌力的一类抗生素，很多研究表明，鲍曼不动杆菌最有效的仍是亚胺培南,随着耐碳青酶烯类鲍曼不动杆菌在世界各地的不断出现，多数情况下不宜将碳青酶烯类推向第一线用药，重症患者可以首选。建议治疗鲍曼不动杆菌首选氨苄西林/舒巴坦或头孢哌酮/舒巴坦，国内外有许