精神药物的合理应用

精神药物的合理应用,永丰第三人民医院,常用精神障碍治疗药物的分类,抗精神病药 antipsychotics抗抑郁药 antidepressants抗躁狂药 antimanics又称心境稳定剂 mood-stabilizers抗焦虑药 anxiolytics,2,抗精神病药,抗精神病药：分类,第一代 (传统或典型)抗精神病药/神经阻滞剂低效价/高剂量: 氯丙嗪中效价/中剂量: 奋乃静高效价/低剂量: 氟哌啶醇第二代(非传统或非典型)抗精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐拉西酮多受体作用药（MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑,4,抗精神病药：作用机制,多种受体阻断作用阻滞多巴胺受体（D2）阻滞 5-羟色胺受体（5-HT2A）阻滞乙酰胆碱受体（M1）阻滞组胺受体（H1）阻滞去甲肾上腺素受体（1）,5,传统抗精神病药：D2受体阻断作用,传统抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,6,传统抗精神病药与多巴胺通路,黑质纹状体通路锥体外系副作用（EPS）中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌,7,传统抗精神病药其它受体阻断作用,阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、思睡等副作用阻滞组胺受体(H1)体重增加、思睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用,8,新型药物：5-HT2A-D2受体阻断作用,阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,9,氯氮平：多受体阻断作用,10,抗精神病药的受体阻断作用,11,抗精神病药：治疗作用,抗 精 神 病 作 用： 抗幻觉妄想作用(治疗阳性症状) 激活作用(治疗阴性症状) 改善认知功能？非特异性镇静作用：抗兴奋躁动作用预防疾病复发作用：长期治疗有效减少复发/恶化,12,抗精神病药：预防复发作用,维持时间和复发2年内用药维持治疗的复发率40%2年内不用药维持治疗的复发率80%维持剂量与复发(1年随访，氟庚酯)高剂量组(12.5-50mg/2w) 14%中剂量组(2.5-10mg/2w) 24%低剂量组(1.25-5mg/2w) 56%,13,抗精神病药：适应证,精神分裂症的治疗与复发预防躁狂发作的控制具有精神病性症状的非器质性精神障碍的治疗具有精神病性症状的器质性精神障碍的治疗,14,抗精神病药：禁忌证,禁用重症肌无力阿狄森氏病青光眼既往或目前骨髓抑制者,慎用肝、肾、心血管疾病巴金森氏症癫痫严重感染者,15,抗精神病药的常见副作用,第一代抗精神病药运动障碍 (EPS/TD)快感缺乏镇静中度体重增加体温调节障碍高催乳素血症体位性低血压晒斑QT间期延长, 致命性心律失常风险 (硫利达嗪),第二代抗精神病药体重增加 (奥氮平、氯氮平)糖尿病高胆固醇血症镇静中度运动障碍 (EPS/TD) 低血压高催乳素血症 (利培酮)癫痫发作 (氯氮平)夜间流涎 (氯氮平)粒细胞缺乏 (氯氮平)心肌炎 (氯氮平)晶体混浊 (氯氮平),Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49,16,FDA于2005年4月11日公告，要求企业对7种非典型抗精神病药的说明书，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征”根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.61.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作七种药物是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbyax,FDA, 2005-4-11,第二代抗精神病药与心脏毒性,17,老年患者应用传统药的死亡风险,Wang PS, et al. N Engl J Med 2005; 353(22):2335-41,22890 新用药的老年患者 传统药 9142例 新型药 13748例COX风险比(95%CI) 传统药 1.37 (1.271.49) 低剂量 1.14 (1.041.26) 高剂量 1.73 (1.571.90) 40天 1.56 (1.371.78) 4079 天 1.37 (1.191.59) 80180 天 1.27 (1.141.41),18,抗精神病药：用药方法,口 服：1 2周逐步达到有效剂量，急性期分次 服，急性期过后或慢性病人可每日一次 晚间服，或者中晚二次注射给药：适用于兴奋躁动、不合作或 拒服药的病 人，病情控制后改为口服， 如肌注氯丙 嗪50 mg或氟哌啶醇5 10 mg每4小时一 次，必要时静脉注射或点滴长效制剂：适用于慢性及不依从的病人,19,抗躁狂药,抗躁狂药：常用药物,锂盐，如碳酸锂(lithium carbonate)抗癫痫药丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪等某些传统抗精神病药如氯丙嗪、氟哌啶醇以及第二代抗精神病药等,21,锂盐：体内过程,易吸收，脑脊液达峰需24小时，一周达稳态不与血浆蛋白结合，可进入胎盘95%经肾排泄，半衰期24 小时左右在肾脏与钠竞争再吸收,22,锂盐：作用机制,阻滞脑NE和DA释放，增加5-HT释放与镁、钙、钾、钠离子相互作用，改变其细胞内外分布抑制腺苷酸环化酶活性抑制磷酸酰肌醇系统,23,锂盐：用法,制 剂：碳酸锂每片250 mg用 法：治疗量每日7502000 mg 维持量每日500750 mg 分次饭后服，缓慢加量 多饮淡盐水,24,锂盐：血锂浓度监测,早期每周 1 次，以后半月或 1 月 1 次血锂浓度 治疗浓度 0.61.2 mmol/L 维持浓度 0.40.8 mmol/L 中毒浓度 1.4 mmol/L,25,锂盐：副作用,早 期 表 现：可出现恶心、呕吐、腹痛、稀便、 腹泻、厌食、头昏、困倦、乏力、 手轻颤、 烦渴、 多尿锂中毒先兆：持续烦渴, 反复呕吐、腹泻，手粗 动，轻度意识障 碍及其他严重副 反应其 他 表 现：还可出现浮肿、体重增加、甲状腺 肿大、血压下降、心电图异常,26,锂盐：禁忌证,禁用急慢性肾炎肾功能不全严重心血管疾病重症肌无力妊娠头三月缺钠或低盐饮食,慎用帕金森氏病癫痫糖尿病甲状腺功能低下牛皮癣老年性白内障,27,抗焦虑药,抗焦虑药：分类,苯二氮卓类 benzodiazepines, BZ丁螺环酮 buspirone-肾上腺能阻滞剂，如普萘洛尔(心得安)组胺能阻滞剂，如异丙嗪小剂量吩噻嗪类和部分新型抗精神病药抗抑郁药,29,BZ：药理作用,抗焦虑作用镇静催眠作用中枢骨骼肌松弛作用抗惊厥作用,30,BZ：作用机制,BZ受体-GABA受体-氯离子通道复合物抑制上行激活系统抑制下行激活系统阻止电冲动扩布,31,BZ与受体的作用,32,BZ：适应证,各型神经症各种失眠各类伴焦虑、紧张、恐惧、失眠的精神病的辅助治疗激越性抑郁、轻性抑郁的辅助治疗各种躯体疾病伴随出现的焦虑、紧张、失眠、植物神经系统紊乱等症状,33,BZ：禁忌证,禁用严重心血管疾病肾病药物过敏药瘾妊娠前 3 月青光眼重症肌无力酒精及中枢抑制剂合用,慎用老年人儿童分娩前及分娩中,34,BZ：药物选择,焦虑严重、持续，或伴失眠：地西泮、劳拉西泮失眠为主：艾司唑仑、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮焦虑伴自主神经症状者：奥沙西泮焦虑伴抑郁者：阿普唑仑,35,BZ：常用药物,36,BZ：副作用和毒性作用,毒性较小，安全可靠主要副作用为过度镇静，服药期间不宜 开车或高空作业长期应用可产生依赖少数病人可影响记忆，不严重、可逆过量中毒少见死亡，一般1 2天可恢复可致畸胎,37,BZ：戒断反应,长期应用可产生药物依赖，突然停药可致戒断症状 失眠、激越、抑郁 原有症状反跳 对刺激过敏 震颤、肌肉抽动 癫痫（罕见）,38,BZ：合理应用,避免BZ类合用，可交替使用靶症状明确，应足量治疗不易产生耐受性，疗效不佳可加量不宜长期应用，可产生依赖性长期使用后的停药要慎重,39,黛力新deanxit,复方制剂0.5mg氟哌噻吨，抗精神病药10mg美利曲辛(四甲蒽丙胺)，抗抑郁药常用剂量：成人早中各1片常用于轻中度焦虑抑郁的治疗,40,抗抑郁药,抗抑郁药：分类,传统抗抑郁药三环类抗抑郁剂（TCA）单胺氧化酶抑制剂（MAOI）新型抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）其他递质机制的抗抑郁药（SNRI、NDRI、SARI、NaSSA）,42,抗抑郁药：作用机制,抑郁是单胺递质（5HT、NE和DA）缺乏抗抑郁药的作用机制主要是增强单胺功能抑制单胺降解抑制单胺再摄取阻断自身受体，促进单胺释放,43,三环抗抑郁剂Tricyclic Antidepressants, TCAs,44,TCAs： 药理机制,45,TCA治疗作用：5HT再摄取抑制(SRI),46,TCA治疗作用：NE再摄取抑制(NRI),47,TCA副作用：H1阻断,48,TCA副作用：M1阻断,49,TCA副作用：阻断,50,TCAs：适应证,疼痛纤维肌痛偏头痛镇静催眠严重抑郁,51,TCAs：禁忌证,禁用粒细胞缺乏症严重肝损害青光眼前列腺肥大妊娠头三个月,慎用癫痫痴呆超重自杀多药联用老年人心肌梗塞后,52,TCAs：副作用,抗胆碱能作用口干便秘视物模糊排尿困难青光眼加重意识模糊-肾上腺受体阻滞作用思睡（还有H1阻断)体位性低血压性功能障碍,心血管副作用心动过速低血压心脏传导阻滞心律失常其他癫痫发作过敏反应,53,TCAs：急性中毒与急救,临床表现：昏迷、癫痫发作、心律失常三联征，还 可有高热、低血压、肠麻痹、呼吸抑制 和心脏骤停，死亡率高处 理：试用毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用, 每0.5 1 小时重复给药12 mg。及时洗胃、 输液，积极处理抗心律不齐、控制癫痫 发作,54,TCAs：药代动力学相互作用,卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥, 诱导代谢酶降低 TCAs 血浓度氟西汀、帕罗西汀、西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、 受体阻滞剂, 抑制TCAs代谢增加血浓度,55,TCAs：药效动力学相互作用,拮抗呱乙啶、可乐定抗高血压作用加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用促进MAOI的中枢神经毒性作用,56,选择性5-HT再摄取抑制剂Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs,抗抑郁作用与TCAs相当半衰期长，每日一次给药缺乏抗胆碱副作用，过量时较安全，前列腺肥大和青光眼可用副作用包括：恶心、腹泻、失眠和不安,57,SSRIs的剂量,58,SSRI药理作用模式图,59,抑郁的单胺受体上调假说,抑郁是单胺递质缺乏引起突触前后递质受体代偿性上调 (受体数目增多、敏感性增强) 的结果抗抑郁药通过下调受体起作用，也解释了临床效应的延迟,60,抗抑郁药的受体下调作用(SSRI的作用机制),61,5-HT缺乏，突触前后受体上调形成抑郁5-HT再摄取抑制，首先只增加胞体部位5-HT增加的5-HT引起胞体5-HT1A自身受体下调自身受体下调神经冲动抑制解除，轴突末梢5-HT释放增加突触后受体下调，抑郁改善（临床疗效滞后）,抗抑郁药的受体下调作用(SSRI的作用机制),62,5-HT的投射,63,SSRI治疗的神经解剖基础,SSRI主要作用于中缝核 (所有5-HT投射的指挥中心)通过对胞体5-HT1A自身受体的下调作用，增强所有投射部位5-HT功能前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关基底节投射与抗强迫作用有关海马投射与抗惊恐作用有关下丘脑投射与抗贪食作用有关,64,SSRI的副作用,5HT2激越静坐不能焦虑惊恐发作失眠性功能障碍,5HT3恶心胃肠疼痛腹泻头痛,65,SSRI副作用的神经解剖基础,基底节投射与静坐不能和激越有关边缘叶（海马）投射与焦虑和惊恐有关脑干睡眠中枢投射与失眠有关脑干呕吐中枢投射与恶心和呕吐有关脊髓投射与性功能阻碍有关外周肠道与胃肠绞痛和腹泻有关,66,5-HT综合征,病 因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功 能过度亢进，促发5-HT综合征临床表现：肌阵挛、反射亢进、震颤、谵妄、发热、 寒颤、流泪和腹泻，可致死亡处 理：对症和支持治疗为主，可选用心得安等,67,SSRI的临床特点,不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同多数副作用是短时、一过性、可产生耐受的对具体患者不同SSRI的耐受性及疗效不同合并用药常常增强疗效和耐受性对严重抑郁疗效不如TCA？疗效在较长时间停药后才逐渐消失较少诱发躁狂,68,SSRI的慎用,性功能障碍与可疑的性功能障碍发生有关的问题治疗抵抗（即长期治疗无效）出现夜间肌震挛时伴有失眠和激越,69,SSRI引起的药物相互作用,1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理 3.顾牛范精神医学新进展,0=少或无抑制; + = 轻度抑制; + = 中度抑制; + = 强抑制; -=不详,70,其他递质机制的抗抑郁药,文拉法辛：5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）安非他酮： NE和DA再摄取抑制剂（NDRIs）曲唑酮： 5-HT阻滞和再摄取抑制剂（SARIs）米氮平：NE和特异性5-HT阻滞剂（NaSSA）噻奈普汀： 促5-HT再摄取剂,71,其他递质机制药的剂量,72,文拉法辛5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）,73,NRI药理作用的神经解剖基础,前额叶皮质投射的1受体与抑郁有关前额叶皮质投射的2受体与注意有关边缘叶投射与精力、激越和情绪有关小脑投射与震颤有关脊髓束投射与体位性低血压有关外周心脏的心动过速，膀胱的尿潴留,74,文拉法辛：治疗作用,中至高剂量，用于忧郁、严重抑郁、住院患者和对其他抗抑郁药抵抗的患者低剂量时与SSRI没有多大差别可用于迟滞、睡眠过多、体重增加和非典型抑郁,75,文拉法辛：副作用,低剂量（与SSRI类似）恶心激越性功能障碍失眠,中至高剂量高血压失眠激越恶心头痛,76,文拉法辛：临床特点,选择剂量就选择了你所想的药物低剂量时不优于SSRI起效时间可能比其他抗抑郁药更快中至高剂量可能对抵抗SSRI的病例有用可见撤药反应(胃肠反应、头晕、出汗等)药物相互作用可能性低（除MAOI外）,77,安非他酮：NE和DA再摄取抑制剂,78,安非他酮： NE和DA再摄取抑制剂,适用于迟滞性抑郁、睡眠过多、认知缓慢或假性痴呆、对5HT能药物无效或不能耐受者较少诱发躁狂还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求没有性功能障碍副作用为：兴奋、激越、恶心、失眠和癫痫,79,曲唑酮和奈法唑酮5-HT阻滞和再摄取抑制剂（SARI）,80,曲唑酮：治疗作用,伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁SSRI所致性功能障碍不能耐受SSRI者失去疗效的既往SSRI有效者顽固性失眠或不愿使用BZ的失眠,81,曲唑酮：副作用,5HT2阻滞所致思睡视像存留（少见）无力,代谢物mCPP所致CYP2D6缺乏或抑制时，mCPP生成增多，导致5HT2A/2C受体兴奋而不是阻滞，产生与曲唑酮相反作用头晕、头昏目眩失眠激越恶心（也兴奋5HT3受体）,82,曲唑酮：临床特点,换用或加用SSRI需谨慎初始用药出现激越和流感样症状，表明致焦虑的mCPP产生较多视像存留可能是5HT2受体兴奋的结果老年人不必减量使用患者可以耐受睡前一次给药可用于早期痴呆和激越性抑郁的老年患者,83,米氮平： 2阻滞剂 NE和特异性5-HT阻滞剂（NaSSA）,84,米氮平Na