人工肝血液净化基础

北京地坛医院 ICU & 血液净化中心郭利民,人工肝血液净化基础,近代人工肝分型,1994, Uchino,非生物型人工肝 采用的血液净化技术,血液透析 (hemodialysis)血液滤过 (hemofiltration)血液灌流 (hemoperfusion)血浆置换 (plasma exchange),OGrady 定义肝性脑病 - 急性肝衰竭的特征早期人工肝始于肝昏迷治疗,肝 性 脑 病,血液透析hemodialysis,Blood,Dialysate,Diffusion,SMW-S,MMW-S,PB-S,小分子物质氨-氨基丁酸(GABA)鱆胺(Octopamine),溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散,HD 的管路连接,动脉血路,静脉血路,透析液,超滤废液,早期血液透析,50年代, “氨中毒”占主导地位NH3 是可透析的小分子物质58 年, Kiley HD 治疗肝昏迷血氨降低, 意识恢复最终存活率不优于传统疗法 74 年结论HD 去除血氨并不影响肝昏迷的病程HD 不能治疗肝衰竭,透析技术的改进,1975年, Opolon聚丙烯腈膜 (PAN)磺化聚丙烯腈膜 (AN69)分子量5 000 Dalton, 为铜仿膜的10倍肝昏迷动物模型, 意识恢复/脑电图改善, 均优于低通透性的铜仿膜清除游离脂肪酸, AAA, 多肽等中分子物质,PAN 透析的疗效,76 年, Opolon9 例急性肝坏死深度昏迷的病人5 例完全清醒反复透析可延长病人的存活时间76年, Knell透析液中加入支链氨基酸, 仍采用铜仿膜4 例病人仅 1 例存活 (25%)疗效与清除物质分子量有关,PAN 透析的疗效,HD 治疗肝肾综合征,1997 年, Wikinson25 例肝硬化并肾衰无存活50 例 FHF 6 例 (12%) 完全恢复2000 年, Arroyo型HRS: 非对照性研究证明无效大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反应1997 年, Kaplan肝肾衰竭病人肝移植后有助于维持水, 电解质和酸碱平衡,HD 治疗的缺陷,清除毒素效力有限不良反应低血压消化道出血SEPSIS失衡综合征 - 渗透性脑水肿超滤 - 再充盈失衡现不作为一种人工肝模式单独使用,IHD 的缺陷,渗透性脑病,颅内压 (ICP) 脑水肿,有效动脉血容量 (EBAV) ,透析失衡综合征超滤-再充盈失衡,低动力循环 脏器缺血,UF 0.25 ml/min/kg,血浆区,细胞外液,细胞内液,渗透性脑水肿,短时内清除大量溶质脑血流灌注降低,(相对高渗),血流动力学不稳定,血流动力学不稳定的基础高动力循环 脆性循环高心排量 + 低外周阻力IHD高流量 EABV 再充盈失衡 外周血管阻力 低动力循环 缺血性脏器衰竭/MODS,血液灌流 hemoperfusion, HP,活性炭吸附中性树脂吸附离子树脂吸附,HP 的管路连接,动脉血路,静脉血路,Bloodor Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质吸附神经毒素 - 肝性脑病,早期血液灌流,早期应用 HP 治疗肝衰竭受到限制严重血液学反应炭粒脱落造成肺栓塞72 年, 华裔学者 TMS Chang包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷去除分子量 5 000 Dalton 物质去除蛋白结合物质,活性炭灌流的疗效,*非灌流组39.3%,London Kings College Hospital Liver Unit包膜活性炭血液灌流,7488 年, HE 治疗经验吸附苯丙氨酸, 酪氨酸, 蛋氨酸吸附硫醇, -氨基丁酸, 胆汁酸, 短链脂肪酸不吸附血氨, 结合胆红素75 例HE 存活率 50%51.3%62 例 HE 存活率 HP 34.5%, 非 HP 39.3%不能解决脑水肿, 肾衰等主要并发症,我国血液灌流情况,80 年代初曾开展疗效不确切不良反应多95 年, 浙医大一医院李兰娟教授血液灌流+血液透析/血液滤过3 例重症肝炎 1 例存活,活性炭血液灌流的缺陷,生物相容性差激活胺类血管活性物质血小板吸附破坏白细胞计数下降不良反应低血压出血, 凝血, 溶血发热, 继发感染,血液透析吸附治疗,超滤液,透析液,血液灌流不良反应的对策,PGI2 抗凝可减轻, 不能完全避免血小板反应包裹技术吸附性能双向减弱血细胞成份/毒素成分中性树脂灌流生物相容性得到很大改善血浆灌流避免血细胞有形与吸附剂接触,血浆灌流中性树脂吸附,丽珠 HA 330 灌流器苯乙烯/二乙烯苯高分子聚合物,比表面积 500-1000 m2/g平均孔径 13.0-15.0 nm火胶棉包裹HA 330 II 提高胆红素吸附生物相容性良好,Bloodor Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Sorbent,离子树脂灌流,离子树脂具有特异性吸附胆红素作用用于高胆红素血症, 淤胆的治疗,离子树脂灌流,生物相容性差l h 灌流即引起严重血小板及白细胞减少多数为实验室研究58 年, Schechter用 DX50-8X 治疗肝昏迷83 年, Bihari应用白蛋白包裹的Amberlite XAD-7 灌流治疗 19 例 FHF 肝昏迷病人, 8 例存活(42%),灌流技术的改进-血浆灌流,血浆分离后避免血细胞成分与吸附剂接触 活性炭/中性树脂吸附血浆置换后肝性脑病仍持续药物中毒性肝炎混合型生物人工肝炎症反应祛除病因物质离子交换树脂吸附高胆红素血症,PP 的管路连接,动脉血路,静脉血路,超滤分离血浆,灌流吸附后血浆,北京地坛医院应用血浆灌流进行人工肝治疗,细胞成分,血浆区,血细胞,置换液,废弃液,血浆置换plasma exchange,分离弃掉含毒素血浆, 补充正常血浆,血浆成分,Blood,Plasma,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,血浆置换清除中小分子水溶性毒素能力差,大分子物质蛋白结合毒素分布容积小中, 小分子物质水溶性生成快, 弥散强分布容积广,清除水溶性毒素需要更多的交换时间和交换量,血浆置换的沿革,1966年, Sabin, 间断离心式血浆分离1 例肝硬化肝昏迷胆红素短暂下降, 意识轻度改善心血管功能不稳定, 治疗某些血液病1986年, Preeman, 膜式血浆分离9 例ALF, HE, 5 例存活1992年, Kondrup, 高容量血浆置换11 例药物性 FHF, /HE, 5 例存活,PE 的管路连接,动脉血路,静脉血路,新鲜冰冻血浆,超滤分离出血浆,血浆置换,90 年代初, Japan PE 存活率FHF 2046%, 药物性肝衰 60%2000 年, Se Silvestro (19821999)70 例 FHF, 存活率 41%我国浙医大一院李兰娟教授率先开展97 年, 报告 45 例; 99 年, 88 例中山医大三院, 99 年 30 例, 2000年 51 例南昌九院, 99年 43 例, 2000年 64 例,血浆置换的缺陷,经血传播疾病风险血浆过敏反应, 过敏性休克低血钙, 代谢性碱中毒血浆来源困难/损失大量有用物质蛋白质凝血因子促肝细胞生长因子, 调理素,血浆置换的量-效关系,血浆置换量根据体重计算全身血量根据红细胞压积计算血浆量(L)Wtkg13(100%Hct)Wtkg 6.78%M/6.23%F (100%Hct)实际血浆置换量循环次数越多, 交换效率越低第1循环: 10%; 第10循环: 65.2%; 第15循环: 79%应置换固有血浆量的65%70%; 或高容量置换,置换血浆总量,血浆置换量效时间函数,y = V x,20,40,60,80,120,140,160,180,200,100,实际置换血浆量,y = V + Vax (0 a 1),ALSS 治疗重型肝炎治愈好转率,早, 中, 晚分期实际反映病情轻, 中, 重程度,HD 治疗肝昏迷和 HRS 的疗效,1979 年, BMJ去除血氨并不影响肝昏迷的病程不能治疗肝衰竭和肝肾综合征1997 年, Wikinson25 例肝硬化并肾衰无存活50 例 FHF 6 例 (12%) 完全恢复2000 年, Arroyo型HRS: 非对照性研究证明无效大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反应,PE 治疗危重肝衰,PE - 间断性体外循环不能改善血流动力学, 反使其恶化PE - 不能有效清除水溶性毒素不能防治脑水肿, 肝肾综合征短时体外循环, 清除 MMS 总量不足PE - 失衡综合症引起渗透性脑水肿,透析失衡综合症Disequilibrium Syndrome,在透析过程中和透析后不久出现的一组全身性和神经性症状早期表现包括恶心, 呕吐和头痛严重者包括抽搐, 迟钝和昏迷其发生与脑水含量急性增加导致渗透性脑水肿,透析失衡综合症渗透性脑水肿,渗透压梯度差导致脑水含量急性增加短时间内溶质大量清除脑血屏障透过性差异脑脊液 pH 急性变化CO2与 HCO3-渗透性差异脑血流灌注减低低血压和有效循环血容量减少,血浆区,细胞外液,细胞内液,置换失衡综合症,短时间内溶质大量清除脑血流灌注减低FFP 加入 20% 保存液, 胶体渗透压低 (2025 mmHg : 30 mmHg),超滤与再充盈失衡UF & Replenish Unbalance,超滤有效动脉血循环容量下降外周血管阻力降低短时溶质大量清除血管再充盈不及超滤 (UF) 0.25 ml/kgmin 低血压的发生率呈指数型上升,首次使用综合征first-use syndrome, FUS,由于使用新滤器产生的一组症候群临床分为 A, B 两种类型纤维素膜表面羟基可激活血液中的补体补体以及白细胞在肺血管壁的沉积白细胞减少, 透析中 PaO2 的降低用醋酸盐或四个氨基酸结合纤维素膜表面的羟基, 可减低补体激活的程度大部分合成膜如聚丙烯腈, 聚砜, 聚碳酸酯,聚甲基腈等表面无羟基,首次使用综合征的分型,人工肝血液净化操作要点,血液通路建立与导管护理滤器的预充血流动力学不稳定的对策肝素抗凝要点,建立血液通路的方法,动静脉直接穿刺股静脉穿刺置管锁骨下静脉穿刺置管颈内静脉穿刺置管,V. jugularis interna,V. subclavia,V. femoralis,A. radial,建立血液通路的选择,颈内静脉穿刺置管法易于长期固定不易发生出血, 血肿血流量恒定充足不易感染适于危重病人治疗24小时连续治疗肝性脑病躁动病人,V. jugularis interna,导管的护理,穿刺部位渗血或皮下血肿静脉补充凝血酶原复合物局部注射立止血,外用凝血酶,并压迫止血血小板20109/L者，需输注单采血小板导管栓堵的处理与预防肝素盐水吸注冲洗注入尿激酶溶液溶栓, 时间 15-30 min1:4 肝素液封管, 平时禁做液路,导管感染的表现,肝病病人免疫力低下,极易发生导管感染 置管后 2 周左右或 2 周以后出现基础体温正常或低热血液净化治疗过程中突发类似输液反应的寒战, 高热拔除导管后体温迅速恢复正常可能系潜在 Sepsis 由于体外循环激活补体, 使炎症反应扩大化所致,导管感染的处理,导管应 2 周左右更换及时更换或立即拔除导管导管尖端,导管皮下隧道段及血培养施行物理降温应用对耐药革兰阳性菌敏感抗生素, 如万古霉素、去甲基万古霉素,低血压或诱导期低血压的对策,血管活性药物微量泵入维持血压治疗从低血流量 (50 ml/min) 开始血流量80 ml/min不分浆, 不超滤, 不透析逐步调节血流速度最高流速120 ml/min,严格掌握液体泵入和滤出速率,透析/置换液泵入和滤出速率 1:1需脱水时: 提高滤出液的流速需补充血容量时: 减低超滤泵流速, 进行反超滤无自动称重系统应自备平衡秤同时称量透析液和滤出液的总重总重无变化, 出入量相等总重增加, 出大于入, 发生超滤总重减少, 出小于入, 发生反超滤,滤器的预充,预充液肝素盐水(1 2500 u : 2 000 ml)液体流向由静脉端至动脉端反向预充目的排除滤器中的气体及消毒剂肝素盐水浸泡滤器膜至饱和6 小时可明显增加超滤率和溶质清除率,滤器的预充,环氧乙烷 (EOG) 灭菌至少 600 ml, 充分预冲避免 EOG 残留高压蒸汽灭菌缓慢预冲消除膜孔中的微气泡防止滤器凝血,滤器的预充,活性炭灌流器按标识自下而上开始预充, 彻底排出气体先用 5% GS 液, 避免治疗时低血糖发生预充液, 闭路循环高泵速 (冲洗灌流器预期血流速度的 1.5 倍) 树脂灌流器生理盐水预冲用 5% 白蛋白液灌注, 可避免引血期低血压,透析置换液的配制,置换透析液0.9%NaCl, 5%GS, 10% KCl, 5% NaHCO3 10% Ca-gluconas, 25% MgSO4按比例配制不用含乳酸盐/醋酸盐的成品液 腹膜透析液 乳酸盐林格氏液肝衰竭/MODS 时, 醋酸/乳酸代谢为碳酸氢盐能力障碍, 反而导致/加重酸中毒低钠血症纠钠 24 h不得15 mmol/L,血浆置换要点,置换液量根据体重计算全身血量根据红细胞压积计算血浆量(L)Wtkg13(100%Hct)Wtkg 6.78%M/6.23%F (100% - Hct)置换液-新鲜冰冻血浆(FFP)严重低凝血症, 禁用血浆替代品可应用 EC-4A 专用血浆成份分离器,血浆置换要点,血流速: 80120ml/min分浆率: 血流速的 2030%诱导期低血流速时不分浆流速过低, 超滤量过高易发生滤器破膜/凝血导致 RBC 损伤, PLT 消耗, 甚至 DIC补钙(10%CaCl2 20 ml / FFP 1 000 ml)对抗枸橼酸钠可防止血浆过敏反应,肝素抗凝要点,低凝血症, 个体化肝素剂量难以掌握用量不足 - 滤器凝血用量过多 - 出血并发症选用第 2 代小分子肝素(诺易平)抗凝作用小分子肝素低分子肝素普通肝素出血并发症小分子肝素低分子肝素普通肝素,肝素抗凝要点,体外肝素化根据病人 PTA 计算初始泵入量, 不同品牌肝素系数不同, 需在实践中摸索根据跨膜压 (TMP), APTT 调整剂量, 维持APTT 在 90120 sec之间PE 时随着置换量增加, 凝血机制改善, 肝素应梯次 (1 000 ml) 增量术后应用鱼精蛋白中和要考虑到肝素滤出丢失, 不能 1:1 给予要注意肝素反跳, 及时追加,出血风险与肝素化方案,低分子肝素用量计算公式:每小时用量 (mg/h) = (40 mg PTA%) / h,肝素抗凝要点,低凝血症, PTA 0%首先进行血浆置换初始尽可能不用或少用肝素监测 TMP, APTT, 警惕滤器凝血门脉高压, 消化道症状明显者易发生上消化道出血生长抑素, 第 3 代 H2 受体拮抗剂预防,肝素抗凝要点全血双管凝固时间测定仪,预测个体化肝素量预测中和肝素的个体化鱼精蛋白量检出未被中和的残余肝素量即时检测APTT (部分活化的凝血激活酶时间)ACT (活化全血凝固时间)PT (凝血酶原时间), TT (凝血酶时间)FIB (纤维蛋白原),肝素抗凝要点,术后观察滤器凝血状态0 级: 无凝血或数条纤维凝血I 级: 部分凝血或成束纤维凝血II 级: 较严重凝血或半数以上纤维凝血III 级: 治疗中压力明显升高, 需更换滤器回顾性经验总结0 级, I 级滤器 - 肝素用量合适II 级, III 级滤器 - 肝素用量不足,无肝素化,充分预冲彻底排除滤器及管腔内残存