抗血小板药与临床监测

抗血小板药物及临床监测,2017-10,血栓形成因素,血栓形成机制,机械、化学、免疫因素、感染等,血小板凝血系统与抗凝血系统纤溶系统,血液动力学血液流变学,1846年 德国病理学家Virchow,血管壁改变,促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）,血 栓,动脉粥样硬化,血管痉挛,血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍,高血压,ET/NO,血液成分改变,高纤维蛋白原血症,吸烟、感染,血液的可溶性成分（即纤维蛋白原）,被激活的血小板,血液的细胞成分（即血小板）,血液成分,血栓,血流改变,血液粘稠、缓慢、涡流形成,高脂血症,高粘血症,脂质代谢紊乱,血流经静脉瓣后形成涡流,血小板粘集形成血栓的头部,血小板粘集形成珊瑚状的小梁,小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部,血小板粘附,血小板聚集,血小板释放、分泌,血小板凝块,血小板的生理功能,血栓形成机制,血管内皮损伤,激活,内源性ADP释放,TXA2,花生四烯酸,磷脂酶,血小板膜磷脂,纤维蛋白原,血小板聚集,粘附于内皮下胶原纤维,VWF,血小板膜糖蛋白b（GPb）,血小板膜糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）纤维蛋白受体,血小板,凝血酶系统,血管收缩,内源性5-HT多巴胺肾上腺素,血栓形成,阿司匹林(),潘生丁(),力抗栓,b/a(),阿司匹林(),抗血小板药物发展,抗血小板药物种类,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,作用靶点,作用机制： 1.抑制COX，阻碍AA演变成TXA2 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放临床评价： 1.最经济、应用最广泛的抗血小板制剂 2.抗血小板作用相对较弱，胃肠道副作用,阿司匹林,阿司匹林,1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰（阿司匹林和水杨酸分别为10-20分钟和0.3-2小时），1h出现抑制血小板聚集作用，2、肠溶制剂需3-4h达峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。3、早晨服药与晚间服药（PGI2VSHP）尚存争论，但均应饭前服。4、清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时5、抗血小板作用可持续7d，（血小板平均生存期7-10d，循环的血小板每日更新约10%），停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin65 23 （P.0001）,阿司匹林用量,低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高可联合应用抑酸剂及胃黏膜保护剂，此后应注意随访，按需服用。溃疡出血，潜血阳性，暂停服用至溃疡愈合。溃疡治愈8周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。,阿司匹林用量与出血关系,阿司匹林溃疡的机理,抑制PGE2合成,粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜损伤,直接毒性作用,在胃粘膜堆积,阿司匹林缓慢释放,抗血小板药,阿司匹林 氯吡格雷西洛他唑替格瑞洛阿替普酶替罗非班奥扎格雷,胃肠道溃疡（6-31）胃肠道出血（2）呕血（2）黑便（2）出血（4）胃肠道出血（5）溃疡出血（4）胃肠道出血（2）,消化道出血高危人群,溃疡病史,65岁以上,联合使用NSAIDs /糖皮质激素,联合多种抗血小板 或抗凝药,上消化出血病史,合并HP感染,出血严重度与预后的判断,Rockall评分系统分级高危人群积分5分，中危3-4分，低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统,3、ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）,1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应。,抗血小板药物作用靶点,氯吡格雷作用模式图,300mg负荷剂量在3h内可达到抑制血小板聚集功能,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (h),Mean inhibition (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,*p T影响P-gp表达，进而影响氯吡格雷转运 检测指征：初次用药前；反复出现血栓事件 (Genetic testing recommended)结果解读：根据基因型制定抗血小板治疗方案,可选项：D：PON1 Q192R E：ABCB1 3435CT,基因检测的问题,基因突变效果一定差？基因正常效果一定好？如何更好评判药物对血小板聚集的抑制程度,弹力图仪如何工作,测试杯震动杯盖和悬垂丝附着在一起e血块使杯子和盖耦合在一起杯盖的运动就是反应血块的强度系统将检测到凝血开始到纤溶原始的物理信息进行分析,血小板聚集功能,凝血因子,纤维蛋白原,纤维蛋白溶解,TEG 反应凝血的那些部分？,时间 (min),探针旋转振幅 (mm),以高岭土样本为例,参数r,凝血状况,凝血成分,低凝,高凝,功能紊乱,4-8 min,47- 74,1-4 min,55-73 mm,-3.0 3.0,0-8%,0-15%,血栓弹力图-独特的诊断功能,正常图形,正常范围,血小板图检测(Platelet Mapping ),分别判断使用不同抗血小板药物后病人的药物疗效Aspirin阿司匹林，Clopidogrel (Plavix)波立维，Dipyridamol (Persantine)潘生丁，GPIIb/IIIa 抑制剂 (ReoPro, Aggrastat, Integrilin)等血栓事件分层使用过抗血小板药物的出血原因是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性,血样本的组成,PlateletMapping 检测示意图,A 激活剂FADP ADP 激活剂AA AA 激活剂,枸橼酸化血样,肝素化血样,Kaolin,PlateletMapping血小板图检测图形,KH,ADP,A,KH,ADP,A,MAKH,MAADP,MAA,血小板图检测计算公式,% Inhibition = 100 -,% Aggregation = 100% - % Inhibition,MApi MAfMAt - MAf,X 100%,MApi MAADP or MAAA (ADP or AA 激活的血小板强度）MAf MAfibrin (只有纤维蛋白的MA 值)MAt MAthrombin or MAK (最大血小板强度）,PlateletMapping血小板图检测结果,% Inhibition: 21.5,血小板图药物检测分类,AA %抑制率