H7N9诊疗2017指南解读

人感染H7N9禽流感防治,国家人感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第一版）解析,阎锡新,2017.2.17,病例一,35岁，女性，家庭主妇，BMI 3313-3-9日到菜场购买活鸡3-13日出现发热，体温高达403-15日呼吸困难2天，加重1天看门诊3-18日出现呼吸困难加重转入ICU4-9日多器官衰竭死亡,2,胸片（进展迅速！）,3月18日-住院当日,3月20日发病7天,3,3月23日胸部CT,4,3.31日出现多器官损伤,3.31日出现血压下降，予液体复苏+去甲肾 上腺素持续静脉泵入维持循环3.28开始血肌酐进行性升高肝功能和肠道功能无明显异常4.9日2:30 pm救治无效死亡（买活禽1月） （患者曾经ECMO治疗并一度好转）,5,6,男性，57岁。发热6天，喘憋、胸闷一天于2016年5月16日入院。入院前6天发热、伴咽痛，T38左右；入院前1天气短加重，不能平卧，急转ICU院。,病例二,T37.2，P154次/分，R39次/分，BP192/115 SPO2 60%，面色紫绀，精神萎靡，两肺可闻及大量干湿性罗音。pH7.440，PaO2 31.1，Lac 0.9；立即插管有创通气，插管中气道内喷出大量血水样分泌物。乳酸脱氢酶814U/L、血淀粉酶 537 U/L、尿素10.96mmol/L、血肌酐143.4umol/L 发现“糖尿病” 及“高血压”半年。,7,初步诊断1、重症社区获得性肺炎 急性呼吸窘迫综合征 急性肾损伤 多脏器功能障碍综合征2、高血压3、糖尿病II型,5月18日，当地市CDC从下呼吸道分泌物检出H7N？病毒5月19日省与中国CDC 复核 RT-PCR H7N9 禽流感病毒阳性,8,5.17 床旁像,5.19 床旁像,5.15 胸片-入院前,5.21 床旁像,病变进展迅速,9,5.30,6.11,5.10发病5.16住院5.31病毒 转阴6.21出院,吸收缓慢,10,6.19,8.11-发病3月,遗留部分支扩/肺气囊/纤维化,禽流感病毒属正粘病毒科，甲型流感病毒属，为有囊膜的单股负链RNA病毒。H7N9禽流感病毒对禽类的致病力较H5N1弱，在禽类间易于传播却致病不多，人类难以警惕。,病原学,11,“桃红”之下病毒丛生,血凝素基因: A/鸭/浙江/12/2011(H7N3)-类似神经氨酸酶基因:,Rongbao Gao, et al. N Engl J Med 2013; 368:1888-97.,病原学,H7N9禽流感病毒,除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。,12,流行病学,传染源：为携带H7N9禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚集性发病（包括2016年廊坊一家祖孙三人）。潜伏期：多为7天以内，也可长至10天传播途径：呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。高危人群：在发病前10天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。,13,人感染H7N9禽流感流行趋势变化及比较,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月开始出现第五波散发病例，早于以往流行期本次病例数增幅速度高于以往影响地区较以往广泛，但除2起聚集案例外（仅4人），无人与人间传播报道,14,2017 人感染H7N9禽流感集中、快速升高,Lei Zhou,Ruiqi Ren, Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,2016年9月-2016年11月均为散发病例2016年12月至2017年1月病例集中出现仅2017年1月1日-17日出现新发人感染H7N9禽流感病例117例,15,人感染H7N9禽流感患者90%有活禽接触史,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,禽类是主要传染源，与活禽接触仍是人感染H7N9禽流感的最重要危险因素,16,主要为成年人患病（95%），男性多,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,17,H7N9 对人类气道上皮有强“亲和力”,H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体和唾液酸-2,6型受体，但H7血凝素与唾液酸-2,3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可持续复制，重症病例病毒核酸阳性可持续3周以上。,18,Jernigan DB, Cox NJ. Annu Rev Med. 2015;66:361-71.,发病机制和病理强烈“SIRS”,H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6和8（IL-6, IL-8）等，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。,透明膜形成,间质内血管增生；血管内血栓形成,肺气肿及肺大泡形成,Huang JB, Li HY, Liu JF,et al. J Thorac Dis. 2015;7(12):E672-7.,19,人感染H7N9禽流感病毒的历程,接触禽类,发病,就诊,入院,出现ARDS,抗病毒治疗,确诊,死亡,20,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,至死亡时间均值：发病2周后！,人感染H7N9禽流感患者90%发展为重症,临床所见病例绝大多数为重症病例，本次流行期患者病死率达40%仅5%患者在发病48小时内进行了抗病毒治疗,Lei Zhou,Ruiqi Ren Lei Yang, et al. WPSAR Vol 8, 2017,21,重症肺炎定义：1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50%；2.呼吸困难，呼吸频率24次/分；3.严重低氧血症，吸氧流量在35升/分条件下，患者SpO292%；4.出现休克、ARDS或MODS（多器官功能障碍综合征）。,临床症状,22,临床表现实验室检查,23,24,临床表现并发症及转归,影像学表现,以双肺多发磨玻璃影及实变影为主要表现，可合并少量胸腔积液。（-要动态观察，多为双肺）,25,Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al. N Engl J Med 2013,影像学表现,早期表现为磨玻璃影，可伴有实变；后病情迅速进展，磨玻璃影及实变范围增大；病变进一步累及双肺多叶段；恢复期可见网格影及肺组织牵拉变形等表现,发病第7天,发病第9天,发病第16天,发病第42天,26,Gao HN, Lu HZ, Cao B,et al. N Engl J Med. 2013;368(24):2277-85.,早期双肺多叶段的磨玻璃影及实变影,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,27,病变范围快速增大,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,28,恢复期出现纤维化或组织牵拉表现,Chen C, Chen J, Huang JA, Jpn J Radiol. 2015;33(10):657-62.,患者CT网格影、索条影、纤维化等表现可持续数月,29,诊 断,流行病学史：发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有密切接触史。,疑似病例,流行病学史,临床表现,确诊病例,临床表现,病原学检测阳性,重症病例,符合1项主要标准或3项次要标准者可诊断为重症病例。,30,PCR检测是临床确诊H7N9最常用方法可作为确诊标准,采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。,31,易发展为重症的危险因素,重症的危险因素：（1）年龄65岁。（2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血 压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。（3）发病后持续高热（T39）。（4）淋巴细胞计数持续降低。（5）CRP、LDH及CK持续增高。（6）胸部影像学提示肺炎快速进展。,32,被批准的抗流感病毒药物,注：1 H3N2, pH1N1, 部分 H5N1 和 H7N9; 2 除了季节性H1N1, 2008-9,33,治疗策略,抗病毒药物的应用方法,神经氨酸酶抑制剂类药物,抗病毒疗程一般5-7天，重症患者可根据患者临床症状缓解以及病毒复制情况适当延长,金刚烷胺类药物耐药率高，除临床试验外不建议用于H7N9禽流感病毒感染患者的抗病毒治疗,34,35,Muthuri SG. Lancet Respir Med. 2014 ;2(5):395-404.,越早进行抗病毒治疗患者获益越大,抗病毒药物应用指证： -当前流感样病例可以放宽指证具有下列情形者，应使用抗病毒药物：A.有密切接触者（包括医护人员）出现流感样症状者；发生聚集性流感样病例及在10天内接触过禽类的流感样病例；B.有基础疾病如慢性心肺疾病，高龄，孕妇等流感样病例；C.病情快速进展，认为需要使用抗病毒药物的流感样病例；D.其他不明原因（非典型）肺炎病例。尽量在发病48h内应用，发病超过48小时亦可使用,重症患者双倍剂量并延长抗病毒治疗时间,虽然在有限的研究中高剂量(150 mg, bid)奥司他韦并未显示出更好的临床疗效, 但考虑到免疫低下患者及重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险更高,且高剂量与正常剂量相比严重不良反应率并无显著差异,一些专家建议此类患者(同时肾功能正常)使用高剂量奥司他韦治疗,目前对于重症或免疫低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论,在治疗5-7d后病情仍十分严重的或核酸检测提示病毒持续复制者应考虑长疗程治疗(10 d),37,目前尚无联合治疗可更多获益的证据,考虑到目前联合治疗未见更多获益，以及多种神经氨酸酶抑制剂同时使用存在拮抗的可能，不推荐联合抗病毒治疗,回顾性研究：82例H7N9感染患者，39名接受奥司他韦+帕拉米韦联合治疗；43名接受奥司他韦单药治疗,Zhang Y, Gao H, Liang W, et al. BMC Infect Dis. 2016,10;16:76.,38,不宜使用大剂量激素治疗,纳入288例住院H7N9病毒性肺炎患者，年龄中位数 58 (45-68) 岁，男性占69.8%，住院病死率31.9%.其中204 (70.8%) 接受糖皮质激素辅助治疗,无论所有患者还是ARDS患者： 大剂量激素增加H7N9禽流感患者30/60天病死率！ 小剂量激素无明显影响,Cao B, Gao H, Zhou B,et al. Crit Care Med. 2016 ;44(6):e318-28,39,皮质激素治疗H1N1：增加病死率！,Kim S, Hong S, Yun S, et al. Corticosteroid treatment in critically ill patients with pandemic influenza A/H1N1 2008 infection: analytic strategy using propensity scores. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1207-1214,校正后OR 2.63 (1.43 48.2), p = 0.002,文献复习与争鸣,皮质激素治疗的评价：争议很大,抗病毒治疗增加病死率?ARDS急性期无效纤维增殖期不改善病死率发病14天后使用增加病死率感染性休克逆转休克但不降低病死率仅限于充分液体复苏后升压药物仍无法维持满意血压的患者抗炎症治疗不能改善病死率,文献复习与争鸣,重症病例的呼吸支持,机械通气：患者经氧疗2小时,SpO2仍92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,宜进行机械通气治疗。可参照ARDS机械通气的原则进行治疗。,出现呼吸窘迫和(或)低氧血症、氧疗效果不佳的患者,可早期尝试使用无创通气,推荐使用口鼻面罩,运用ARDS保护性通气策略，采用小潮气量，合适的PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。,无创通气治疗12小时无改善,需及早考虑实施有创通气,无创机械通气,有创机械通气,有条件的可根据病情选择体外膜氧合(ECMO),42,ARDS的机械通气治疗,保护性通气策略小潮气量通气6 8 ml/kg IBW适当的PEEP水平警惕气压伤的风险通常10 15 cmH2O挽救治疗措施俯卧位通气肺复张手法高频振荡通气(HFOV),44,张某，男25岁，河北定州人。患者4天前无明显诱因出现咳嗽咳痰，为少量黄白色痰，未测体温，应用“感冒药” 无效。入院1天前加重并气短、发热于2017-01-26急诊入院,早期俯卧位通气可能有奇效！,入院诊断：1.重症肺炎（春节期间，未查病毒） I型呼吸衰竭 缺血缺氧性脑病 2.感染中毒性休克 心肌损伤,俯卧位,46,1-25,1-29,1-30,2.5,1.26 入院当晚IPPV纯氧FIO2 100，给予俯卧位通气15h, 次日氧和显著好转（仅一次）2017.2.5 予以患者拔除气管插管，改为高流量吸氧，转入普通病房。2017.2.12 患者病情好转出院,ECMO改善ARDS预后,Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1351-1363,ECMO改善重症H1N1感染病例预后,Noah MA, Peek GJ, Finney SJ, et al. Referral to an extracorporeal membrane oxygenation center and mortality among patients with severe 2009 influenza A(H1N1). JAMA 2011; 306: 1659-1668,ECMO的临床经验,适应症严重低氧血症(P/F 80)二氧化碳潴留(pH 7.15/7.25)关键问题 有经验的团队 研究显示，单中心每年低于15例者并不增加救治成功率！,抗感染治疗：不能以低氧与病变范围决定抗菌药物级别！,初始治疗无法排除细菌性肺炎时按照重症社区获得性肺炎，不除外细菌感染时 三代头孢菌素 + 大环内酯或呼吸道喹诺酮 不应针对多重耐药致病菌或真菌进行治疗！继发医院获得性感染呼吸机相关肺炎导管相关性血行性感染,其他治疗措施的评价： -循证医学证据不足,抗炎治疗重症感染的所有临床试验均宣告失败药物：皮质激素，单克隆抗体，受体拮抗剂其他：血浆置换，肾脏替代治疗免疫调节治疗从未经过临床试验证实IVIG，胸腺肽，乌司他丁,治疗策略的建议：适度治疗！,适当降低氧合目标SpO2 88 92%或PaO2 55 88 mmHg警惕气压伤风险不要试图纠正所有生理指标异常