阿片类药物的合理选择

陈嘉主任医师江苏省抗癌协会理事江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主委江苏省抗癌协会姑息治疗委员会副主委CSCO执行委员 从事肿瘤内科临床工作30年，有丰富的临床经验。,江苏省癌痛规范化治疗病房创建培训材料,阿片类药物的合理选择,江苏省肿瘤医院 陈嘉,内 容,2011年癌痛规范化治疗示范病房项目正式启动,2011年卫生部下发创建GPM活动的通知和标准,中国吗啡消耗量变化 (kg),从医用吗啡消耗量的增长来看，过去32年间，中国癌痛控制取得了长足发展。,2011-2013, GPM 项目,1990, WHO 三阶梯癌痛治疗,2007,处方管理办法,International Narcotics Control Board (INCB) annual report（1980-2014）,中国羟考酮消耗量变化 (kg),International Narcotics Control Board (INCB) Narcotic drugs 2001-2013 report,In China, CR oxycodone nearly covers all the consumption of oxycodone in China. CR oxycodone plays a key role for cancer pain management in opioid maintenance treatment.GPM project also promotes the use of more excellent opioids for cancer patients, e.g. CR oxycodone.,中国癌痛市场潜力巨大,中国阿片类药物使用仍很低,疼痛未控原因-医生原因,用药不规范 20.79%重视不够 20.52%不良反应处理不当 2.93% 44.24%药物供应不畅 3.15%其他 14.90%,癌痛治疗的基本思路,去除疼痛的来源改变中枢对疼痛的感受改变疼痛向中枢的传导 药物 阻断疼痛向中枢传导的路径,癌痛药物治疗需要遵循的原则,选择恰当的镇痛药处方恰当的药物剂量选择恰当的给药途径安排恰当的给药间隔预防持续性疼痛和治疗爆发痛积极的药物剂量滴定预防、预知和处理药物不良反应,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药(NSAID)和对乙酰氨基酚 - 对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等阿片类药： - 吗啡、羟考酮、芬太尼、曲马多、可待因、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药- 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松- 抗惊厥药物：普瑞巴林、加巴喷丁- 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等,三阶梯镇痛方案及原则,基本原则：1、按阶梯给药2、口服（无创）给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节,根据WHO的指南，阿片类药物是镇痛治疗中的最重要选择,癌痛治疗药物,尽管治疗癌痛的药物及非药物疗法多种多样，但是在所有的止痛治疗方法中，阿片类镇痛药物是癌痛治疗必不可少的药物对中重度癌痛病人，阿片类镇痛药物具有无法取代的地位,内 容,NCCN指南：合理选择阿片类药物,口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服,阿片药物选择的原则,Portenoy RK: Compr Ther 1990;16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p10: Rane A, et al: Acta Anesthesiol Scand 1982;74(suppl):102.,首选口服给药的优势,简单、经济易于接受,血药浓度稳定,安全有效,剂量调整方便更有自主性,不易成瘾及产生耐药,卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药 卫生部办公厅文件. 卫办医政发2011161号,NCCN成人癌痛指南的推荐,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显,缓释制剂的优点,四少,减少用药次数,减少血药浓度的波动,减少副作用,减少总治疗费用,WHO二阶梯药物使用的争议,无确凿证据显示弱阿片类药物的有效性（1/2） Eisenberg E, Berkey C, Carr DB, Mosteller F, Chalmers C. Efficacy and safety of nonsteroidal antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 27562765. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment: Number 35 2001.第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而转换为第三阶梯药物 Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, Naldi F. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: 850856.弱阿片类药物存在“天花板效应”,2012年ESMO癌痛治疗指南推荐意见,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,权威指南推荐强阿片类药物用于癌痛的全程治疗,轻度：考虑短效阿片类药物滴定中度：应用短效阿片类药物滴定，进行阿片类药物的起始治疗重度：短效阿片类药物快速滴定，进行阿片类药物的起始治疗,应考虑低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药作为弱阿片类药物的替代药物,可使用低剂量的三阶梯阿片（如羟考酮或吗啡）替代可待因或曲马多,2014 NCCN 成人癌痛临床实践指南1,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2014. Caraceni A, et al. Lancet Oncol 2012;13:e58-68;Ripamonti CI, et al. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii139-54,欧洲临床肿瘤学会：癌痛治疗指南3,欧洲姑息治疗学会：癌痛阿片治疗指南2,未使用过阿片患者的疼痛管理（PAIN-3）,2005年提出建议：中度疼痛即可起始低剂量强效阿片类药物治疗并滴定,阿片类药物可全程应用,轻度疼痛: 如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，使用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛: 起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物； 重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；,目前的欧洲共识,Lancet Oncol. 2012;13:e58-68.,第三阶梯用药,强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 吗啡是WHO治疗成人与儿童疼痛的基本药物目录中唯一的阿片类镇痛一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善,内 容,Thirlwell et al,1989,服药后时间,即释吗啡片/缓释吗啡,美施康定与即释吗啡血药浓度比较1,即释吗啡清除半衰期：1.7-3小时一次给药镇痛作用持续4-6小时,即释药物不适合癌痛长期治疗,五代吗啡的发展史,第一代(1805年):吗啡单体,极不稳定第二代(1874年):醋酸吗啡,稳定性差第三代(1914年):酒石酸吗啡,稳定性较差第四代(1934年):盐酸吗啡,稳定性提高,但仍不够理想.盐酸吗啡缓释片,因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳,导致疗效降低。第五代(1941年):硫酸吗啡，稳定性最高，代表药物硫酸吗啡缓释片,阿片受体与硫酸吗啡进行高亲和力结合,导致效果增强.对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，美施康定还能直肠给药。,肿瘤患者最佳止痛药物及方法 2010 李晓梅,杜冷丁不适用于慢性癌痛治疗,其镇痛作用吗啡1/8-1/10作用时间短（2.5-3.5h），吗啡4-6h注射吗啡10mgq4h注射哌替啶100-150mgq3h反复肌注可致肌肉组织重度纤维化代谢产物去甲哌替啶镇痛效果哌替啶的1/2代谢产物去甲哌替啶CNS毒性哌替啶的2倍代谢产物去甲哌替啶半衰期哌替啶的4倍去甲哌替啶在体内蓄积引起CNS症状：烦燥、焦虑、癫痫发作在体内代谢产物蓄积后，可能导致肾脏毒性反应或心律失常,羟考酮,羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，与受体亲和力强口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰具有较高的口服生物利用度(60%-87%)，与其他阿片类药物相比，其口服生物利用度有明显优势*年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大血药浓度与药效作用之间有较好的相关性，因此，可通过检测血药浓度来预见药物的止痛作用实验研究显示羟考酮无免疫抑制效应,* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855.,羟考酮对内脏痛疗效优于吗啡,奥施康定有效缓解中重度癌性神经病理性疼痛,奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%,意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理性疼痛之癌症患者(6个月)的疗效和安全性研究,0,临床常用缓释阿片药物的比较,阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/d或口服羟考酮30mg/d以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择,羟考酮缓释片与硫酸吗啡控释片和芬太尼贴剂相比起效更快,Sunshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-603Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,常用阿片药物起效时间对比,起效慢，达峰晚,多瑞吉剂量调整存在的问题,6-12小时起效24-72小时达峰,多瑞吉去除后，皮肤内残留的芬太尼继续被吸收入血。 去除后约17小时，药物血浆浓度仅清除50%。因此，在贴剂去除后数小时，芬太尼可能会与镇静催眠药物以及其他阿片类药物相互作用，增加不良反应风险。,NCCN成人癌痛指南关于芬太尼透皮贴剂的特别注意事项（PAIN-E)：,使用芬太尼贴剂前，应当已经使用短效阿片类药物对疼痛进行了相对良好的控制。对于需要经常调整剂量的不稳定疼痛，不建议使用芬太尼透皮贴剂。仅阿片类药物耐受的患者使用芬太尼透皮贴剂。,阿片类药物耐受的定义：FDA将每日至少接受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受。,关于贴剂使用的其他问题,芬太尼贴剂废贴需要严格管理及回收,废贴中芬太尼：残留量35.53%66.88% 释放度47.88%67.38%结论：废帖中芬太尼残留量和释放量均较大，且废贴中芬太尼易于提取，所以应加强芬太尼废贴回收和销毁的管理,口服与经皮给药方式的比较,合理考虑阿片类药物的综合治疗,阿片类药物作为主要用药，联合非阿片类止痛药及辅助用药，可获得更好的止痛疗效，并且减少治疗的不良反应疼痛程度是选择阿片类药物治疗的主要依据轻度疼痛的初始治疗时用第一阶梯药物中至重度癌痛则需阿片类药物治疗对已经过镇痛治疗的轻度疼痛患者和有第一阶梯药物使用禁忌证的轻度疼痛患者，现在认为可直接使用阿片类药物镇痛,阿片类止痛药用药原则及注意事项-1,强阿片类药物止痛效果之间不存在差异副作用却存在差异，价格也存在很大差别，这是临床医生根据患者情况选择强阿片类药物的依据对于伴肾功能损害及接受血液透析治疗患