妊娠期和哺乳期妇女用药

第7章 妊娠期和哺乳期妇女用药,妊娠期用药问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。,妊娠期用药数量,历史回顾：,1949年己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。这一事件在60年代引起一场狂澜，即所谓DES（己烯雌酚）事件。,孕妇禁用！,50年代链霉素导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大,60年代 反应停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生儿或肢体畸形儿出生。,60年代 反应停事件 反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。 “20世纪最大的药物灾难”,反应停引起的海豹肢,60年代前人们普遍认为，胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。反应停的灾难急剧地改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。,反应停引起的海豹肢,从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期合理用药保证母婴安全,母体的药动、药效学特点胎盘屏障胎儿体内的药动、药效学特点,药物对妊娠妇女的影响,妊娠是指卵子与精子结合至分娩的约40周期间，亦称胎儿期 1-3月-妊娠早期 4-6月-妊娠中期 7个月至分娩-妊娠晚期。,药物对妊娠的影响,“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。,是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,药物,第一节 妊娠期药代动力学特点,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期雌孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。肠腔内pH值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。,妊娠期药物的吸收,妊娠期心输出量增加37%，生理性肺通气过度，肺潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的药物吸收加快和增多。硬膜外腔更多血管形成，硬膜外腔给药可加速吸收妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。,妊娠期药物的吸收,妊娠期孕妇血容量约增加4050，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用剂量应大于非妊娠妇女.妊娠末期脂肪积贮10kg，脂溶性药物分布容积增大,妊娠期药物的分布,药物与蛋白结合,生理性血浆白蛋白下降5-10g/L，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高孕激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快：硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量减少，肝肠循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。,二、妊娠期用药注意,基本原则明确诊断和用药指征尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间权衡所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可能的损害之间的利弊，注意随时调整剂量或及时停药，甚至先终止妊娠，再用药尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方,妊娠期用药注意,妊娠早期着床前期：受精卵着床于子宫内膜前着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题可短疗程服用少数治疗药物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形的最敏感时期，用药应特别慎重。（尤其是前8周）,妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期间绝大多数器官已形成，致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害神经系统持续分化、发育，故影响一直存在某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生儿期（如己烯雌酚）。用药需慎重,妊娠期用药注意,妊娠期用药注意,分娩期分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不宜采用麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/3引产和促分娩：缩宫素静滴，麦角制剂不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等PG合成酶抑制剂预防和控制子痫：硫酸镁，但需注意腱反射情况,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。,第二节 药物在胎盘的转运,胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。一、胎盘屏障：由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM）膜的厚度与药物的转运呈负相关。妊娠晚期VSM厚度（2m），妊娠早期（25m）,胎盘转运药物的方式,被动转运 O2、CO2、琥珀胆碱等载体转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散 不消耗能量，葡萄糖胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运 分子量小于100的物质通过,影响胎盘药物转运的因素,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小 分子量小（250-500）的药物易通过胎盘。 药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合率 负相关 胎盘血流量 分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓,胎盘对药物的代谢,酶系统：催化相和相反应，代谢能力较肝脏弱,第三节 胎儿的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收胎儿药物分布胎儿的药物代谢胎儿的药物排泄,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。羊水肠道循环 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，羊水内的药物（游离型）为胎儿皮肤吸收或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第12周后），并入血液循环，其代谢产物有尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收,胎儿药物的分布,妊娠12周前：体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂溶性药物脂肪分布增加肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静脉，到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。,由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。,药物与胎儿血浆蛋白的结合,胎儿药物代谢,许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。肝脏代谢肝药酶缺乏，药物胎儿血药浓度高于母体（乙醚、巴比妥、镁盐、VB、VC）肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。致畸作用：苯妥英钠经相代谢成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。,三、药物对胎儿的损害,（一）药物致胎儿生长发育迟缓：苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类：致畸+生长发育迟缓氯丙嗪：无致畸作用，但可致发育迟缓恩氟醚：胎儿发育迟缓降压药、麻醉药、血管活性药、有可能造成血液浓缩和血粘度增高的药物（利尿药）：减少胎盘血流量，影响胎儿血氧交换,三、药物对胎儿的损害,（二）药物的致致畸作用抗癌药：甲氨蝶呤、环磷酰胺激素类：炔诺酮、己烯雌酚、可的松抗菌药：四环素、氯霉素、卡那霉素抗惊厥药：苯妥英钠、丙戊酸钠降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲抗凝血药：香豆素类抗疟疾药：氯喹沙利度胺碳酸锂丙硫氧嘧啶,药物对胎儿危害的分类标准,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。,A类（0.7%）：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类B类（19%）：对人类无危害证据，动物实验对胎仔无害，但在人类尚无充分研究。多种临床常用药属此类，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。C类（66%）：不能除外危害性，动物实验可能对胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。使用时需权衡药物对孕妇的游离型和胎儿的危险性。,药物对胎儿危害的分类标准,药物对胎儿危害的分类标准,D类（7%）：有对胎儿危害的明确证据。但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸钠等。X类（7%）：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）,妊娠头3个月用药参考,妊娠期常用药物,1、抗感染药物（1）抗生素妊娠期间可安全使用的青霉素、第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期，在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药红霉素，治疗支原体感染，因较难通过胎盘屏障，对胎儿影响不大克林霉素，常用于治疗羊水内厌氧菌感染,妊娠期常用药物,1、抗感染药物（1）抗生素慎用氨基糖苷类抗生素：庆大霉素（C）、链霉素、卡那霉素（D）损害听神经 氯霉素（D）灰婴综合症（代谢差）四环素（D）在妊娠4-5个月（胎儿骨和牙齿发育阶段）给四环素，可使骨和牙齿黄染，骨骼发育不全,妊娠期常用药物,1、抗感染药物（1）抗生素慎用喹诺酮类（C）动物实验影响关节发育磺胺类与甲氧苄啶叶酸代谢抑制剂。复方磺胺甲噁唑在妊娠早期应用，出生缺陷发生率明显升高,妊娠期常用药物,1、抗感染药物（2）抗病毒药病毒唑（利巴韦林），待研究阿昔洛韦（B）、齐多夫定（C），治疗孕妇获得性免疫系统缺陷症（AIDS）效果明显,妊娠期常用药物,1、抗感染药物（3）抗真菌药克霉唑（B）、咪康唑（C）、两性霉素（B）、制霉菌素白色念球菌感染（4）抗寄生虫药甲硝唑有争议氯喹优于奎宁,2、作用于心血管系统的药物1）抗高血压药：5%10%并发高血压或子痫症受体阻断剂（C）：普萘洛尔、阿替洛尔（半衰期长，对血压控制稳定）受体阻断剂（C）：哌唑嗪；钙拮抗剂（C）中枢作用降压药（B）：甲基多巴、可乐定禁用噻嗪类利尿药（C）有致畸作用，可致水电解质平衡失调,2、作用于心血管系统的药物2）抗心律失常药和强心苷：地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、维拉帕米C类，治疗剂量未见致畸作用，但应注意观察病情，实施心脏监测，及时调整剂量利多卡因（B）高浓度可抑制新生儿中枢神经系统胺碘酮（D）对胎儿心脏及甲状腺功能有影响，早期避免使用，仅用于其他药物治疗无效而危及生命的心律失常,2、作用于心血管系统的药物3）抗凝血和溶血栓药：妊娠是一种高凝状态，静脉血栓是一种主要并发症肺栓塞是孕妇死亡的常见原因香豆素类（X）致畸、禁用肝素（C）不能通过胎盘屏障，对胎儿安全，但分娩时应减少剂量，同时监测凝血酶原时间，发现出血倾向可用鱼精蛋白对抗,3、作用于神经系统的药物1）镇痛药吗啡（B）能通过胎盘屏障，孕妇长期使用吗啡成瘾者，新生儿可出现戒断症状哌替啶对新生儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间间隔有关，应避免引起新生儿呼吸抑制2）解热镇痛药非甾体类抗炎药多属B、C类，后期（28周后）为D类，因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血,3、作用于神经系统的药物3）麻醉药：产程中使用可致呼吸抑制，应尽量缩短用药时间4）抗癫痫药：癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝本类药多为C、D类，可致先天畸形苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道卡马西平(C) 、苯二氮卓类大发作首选，小剂量使用乙琥胺小发作,3、作用于神经系统的药物5）抗惊厥：水合氯醛、硫酸镁地西泮（D）可损害胎儿神经发育，唇裂、腭裂,4、影响内分泌及代谢药1）糖皮质激素类：哮喘、结缔组织病、需要免疫抑制剂治疗的患者，常需使用糖皮质激素氢化可的松注射液用于紧急状态泼尼松支气管哮喘、胶原病治疗地塞米松早产儿呼吸窘迫综合症（RDS）,4、影响内分泌及代谢药2）性激素类药物：性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚）因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗3）降血糖：胰岛素（B）磺酰脲类致畸双胍类不良反应重，禁用,5、其他药物1）平喘药：氨茶碱类 急性发作时可选用肾上腺素2）止吐药：美克洛嗪、赛克利嗪（B）；异丙嗪、氯丙嗪（C）3）组胺受体阻断药多属B、C类，潜在致畸可能，早期禁用,5、其他药物4）维生素类大量VA新生儿厌食、体重减轻、谷骨骼异常及脑、肾和眼畸形；颅内血压升高、呕吐、昏迷早期大量服用VC影响胎儿新陈代谢VE新生儿腹泻、腹痛、乏力,镇痛药 哌替啶麻醉药 采用局麻或硬膜外麻 引产和促分娩药 缩宫素 治疗早产药 直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇 PG合成酶抑制剂 地诺前列酮,分娩期临床用药,吗啡可造成新生儿呼吸抑制，不宜应用。哌替啶对呼吸中枢的抑制作用相对较轻，如计算好产程，使胎儿娩出母体时新生儿体内的药物浓度处于较低水平，能使药物对呼吸中枢的抑制作用降至最低程度。,镇痛药的应用,全身麻醉药由于同样具有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉。,麻醉药的应用,麦角生物碱制剂因能使子宫强直性收缩，而对宫体和宫颈无选择性作用，故不适于催产和引产，仅用于产后出血和子宫复原。缩宫素用于催产和引产时，也应调整好剂量，防止子宫发生强直性收缩。硫酸镁、钙通道阻滞药硝苯地平、选择性-受体激动药沙丁胺醇等可抑制宫缩而治疗早产。,子宫收缩药和抑制药的应用,作用机制 肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断N-M接头扩管作用：促进血管内皮PGI2合成; 扩管，降压中枢抑制：降低依赖Mg2+的ATP酶， 减轻脑水肿毒性反应: 抑制心脏、呼吸、膝反射消失观察指标: 膝反射、呼吸、尿量抢救措施: 葡萄糖酸钙、