POEMS综合征的诊治业务学习

POEMS综合征的诊治,安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心宋耕,概述,1956年 Crow1968年 Fukase1980年 Bardwick：POEMS综合征：多发性神经病变（Polyneuropathy，P）、脏器肿大（Organomegaly，O）、内分泌病变（Endocrinopathy，E）、M蛋白（Monoclonal immunoglobulin，M）和皮肤改变（Skin changes，S） Crow-Fukase综合征、Takatsuki综合征、PEP综合征、骨硬化性骨髓瘤,副瘤综合征：IL-1、IL-2、IL-6、TNF-和VEGF克隆性浆细胞病：与MM、淀粉样变、意义未明的单克隆丙种球蛋白病不同的是，POEMS综合征患者的M蛋白中几乎均为轻链，轻链极为罕见。轻链可变区的基因限制性表达也与MM、淀粉样变和意义未明的单克隆丙种球蛋白病完全不同。血清、血浆、浆膜腔积液里异常增高的VEGF。2008年的“WHO淋巴及造血组织肿瘤分类”中将其单独列为一种与MM并列的疾病。,临床表现,POEMS综合征发病年龄分散，可见于15岁80岁的患者，45岁左右较多见。男女发病比例约为23:1，日本报道的发病率为0.3/10万。,多发性神经病变：是本病最常见的症状。几乎所有患者均有周围神经损害，且多以此为主诉就诊。初期多表现为肢体远端感觉异常（麻木、触觉减退，疼痛少见），后逐渐出现肢体无力，对称性上行性进展。感觉异常多早于运动障碍出现，但运动障碍往往重于感觉异常。颅神经中除视神经乳头水肿较常见外，其它颅神经受累仅见个别报道。脏器肿大：多累及肝、脾及淋巴结，常同时发生，巨脾少见，浅表淋巴结肿大相比于深部淋巴结肿大更常见。,内分泌病变：大部分患者早期即可出现内分泌异常，少部分在病程进展中出现，常同时累及多个内分泌腺体，其中性功能障碍最常见，此外亦可见甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、糖尿病、肾上腺皮质功能减退、男性乳腺发育、泌乳素分泌增多、女性过早闭经、钙磷代谢异常等。,正常人血清中，65%的轻链为型，35%为型，大约比例为2:1。合成一条重链需18分钟，合成一条轻链需10分钟。正常的免疫球蛋白合成会造成轻链过剩，多余的轻链运输到肾脏，10%被分解，80%重吸收，另外的10%从尿中排出。在浆细胞瘤中由于单克隆浆细胞恶性增殖，使或含量迅速发生变化，比率改变。,M蛋白：作为一种克隆性浆细胞疾病就一定要有“M”。POEMS综合征患者M蛋白水平很低，多为IgG或IgA型。常规蛋白电泳法检测有时呈阴性，因此对高度疑似本病的患者需采用灵敏度更高的免疫固定电泳来检测，即便如此检出率也不是100%，“M”不仅指血清或尿的M蛋白免疫固定阳性，只要能通过轻链免疫组织化学染色或者流式细胞术证实骨髓内存在轻链限制性浆细胞，或者血清游离轻链比值异常，或者经病灶活检证实为浆细胞瘤，这些都表示存在“M”，都可以作为POEMS综合征的诊断依据。,皮肤损害：可表现为局部或弥漫性皮肤色素沉着、多毛、多汗、粗糙、白甲、皮肤潮红。皮肤的肾小球样血管瘤也是POEMS综合征的重要体征，几乎很少见于其他疾病。,临床诊断,Castleman病（血管滤泡性淋巴结增生）是一种罕见的淋巴增殖性疾病，其与POEMS综合征往往存在着交集。IL-6；多克隆的丙种球蛋白血症局灶性和多中心性；透明血管型和浆细胞型,POEMS综合征患者中约11%30%同时存在Castleman病或类似于Castleman病的组织学类型。一项研究在30名POEMS综合征患者中共活检了32份淋巴结标本，其中有19份表现为Castleman病典型的血管滤泡性增生。在另一项研究中，43份淋巴结活检标本里有25份诊断为Castleman病，其中84%为透明血管型。患者符合POEMS综合征的诊断标准，那么其Castleman病就应作为POEMS综合征临床表现的一部分，相应治疗也应遵循POEMS综合征的治疗原则。,另有少数患者以水肿和浆膜腔积液起病，存在M蛋白、硬化性骨病及大多数次要诊断标准，但没有多发性神经病变，对美法仑为主的治疗也很有效，这些患者可能是处于疾病的发展过程中，也可能是一种特殊变异型的POEMS综合征。,神经系统体检、电生理检查、酌情行腓肠肌神经活检、月经和性功能病史、睾酮、雌二醇、空腹血糖、糖化血红蛋白、甲状腺激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、Cortrosyn（人工合成ACTH）激发试验、血清球蛋白电泳和免疫固定、全血细胞计数、24小时尿蛋白定量、尿蛋白电泳和免疫固定、骨髓穿刺细胞学和骨髓活检、皮肤和毛发检查、VEGF、骨骼影像学检查和/或PET-CT、肺功能检测、心脏超声（主要评估右心室收缩功能和肺动脉压）。,绝大多数POEMS综合征患者的血肌酐水平正常，但约71%的患者可发现胱抑素C升高，24小时尿蛋白0.5g的患者比例10%。合并有Castleman病的患者更易发生肾功能损害。,用血浆VEGF水平来鉴别POEMS综合征和其它病变，在105名患者中，POEMS综合征29人，Castleman病9人，MM9人，意义未明的单克隆丙种球蛋白病2人，淀粉样变4人，周围神经病变29人，毛细血管渗漏综合征2人，结缔组织病9人，其它疾病12人，当以血浆VEGF水平200pg/ml作为诊断标准时，诊断POEMS综合征的敏感性和特异性分别为68%和95%。血清中VEGF水平要高于血浆（1050倍），这可能与血清形成过程中血小板释放VEGF有关，但血清VEGF水平是否比血浆能更准确地反映病情尚不确定。,骨病变是与影像学关系最密切的临床表现。POEMS综合征患者的常见骨病变部位包括长骨干骺端、骨盆和脊柱，局灶性病变多见，大多数病灶以骨质硬化为主，或以骨质硬化为主的混合性改变，极少数以溶骨性改变为主。疼痛程度一般不严重，病理性骨折少见。X线平片简单易行，价格低廉，能显示骨质破坏和新骨形成，可作为观察骨质改变的基本检查，但敏感性较低，对锁骨、肩胛骨、脊柱和颅底等解剖较复杂、组织重叠较多的部位显示有一定难度。,成骨性骨病变由于骨无机质循环增加，核素易被检测到，故ECT敏感性较高且其改变早于X线影像学改变，但其特异性差，一些骨的炎症、外伤、退变等均可出现阳性结果。CT也是评价POEMS综合征患者骨病变的理想检查方式。综合使用CT及ECT这两种检查方法，在86%的POEMS综合征患者里可发现骨病变，其中CT更易发现位于椎体和骨盆、直径10mm的骨病灶，而ECT在发现颅骨和长骨病变方面有优势。,相比于溶骨性病变，由于成骨性病灶中肿瘤细胞代谢活性相对较低，因此PET的敏感性如何有争议，可能导致假阴性，但PET/CT可降低PET对18F-FDG摄取阴性肿瘤的漏诊率。MRI难以直观显示成骨性改变，评价POEMS 综合征骨病变的价值有限，一般在T1WI及T2WI上呈低信号，增强扫描强化不明显。,超声、CT、MRI还可用于检查脏器肿大、浆膜腔积液、腺体改变及中枢神经系统病变等。有报道1例POEMS综合征患者行坐骨神经MRI检查见受累神经增粗，周围见显著T2WI信号增高。,病理诊断,神经活检显示不同程度的节段性脱髓鞘和(或)轴索变性，部分病例可观察到免疫球蛋白沉积在神经内膜。肝脾肿大一般无特异病理表现，淋巴结组织可表现为Castleman病或反应性增生的病理改变。肾脏：膜增生性肾炎、血管内皮损伤，免疫荧光（-），偶可见浆细胞或Castleman样淋巴细胞。皮肤活检多表现为炎性浸润、纤维化或非特异性改变。骨病变病理可见单克隆浆细胞浸润；骨穿浆细胞数5%10%。,有报道93%的POEMS综合征患者骨穿发现巨核细胞增生，易与骨髓增生性疾病相混淆，但POEMS综合征没有JAK2V617F基因突变。POEMS综合征的骨髓中可观察到淋巴细胞聚集，并且在大多数病例中被浆细胞包围，这也被认为是POEMS综合征骨髓病理学较特征性的表现。,鉴别诊断,POEMS综合征有较高的误诊率，发病至诊断的中位时间为18个月（3123个月）。,需要与硬化性骨病相鉴别的疾病：成骨性肿瘤：文献报道成骨性骨转移绝大多数来自于前列腺癌，少数为乳腺癌、肺癌及鼻咽癌，如有原发肿瘤病史一般诊断不困难。骨肉瘤、骨母细胞瘤、骨样骨瘤也可有成骨性改变，活检病理可鉴别。骨纤维异常增殖症：是一种以骨纤维变性为特点的骨胳系统疾病，好发于儿童及青年，女性较多见，其中的硬化型病变者可表现为分叶状膨胀性的骨质增生，骨密度均匀增加，边缘清楚。骨岛：也称骨斑、内生骨瘤，为松质骨内的骨性结节，由骨发育异常所致，呈鸟巢状。大多数为检查时偶然发现，临床有症状者少见，任何骨骼均可发生。X线表现为髓腔内圆形或卵圆形硬化影，无骨膜反应。一般无需治疗。骨斑点症：又称脆弱性骨硬化、播散型凝集性骨病及点状骨。全身多数骨骼上出现广泛散播的细密斑点，一般无临床症状，大多数因其他原因作X线检查时偶然发现。本病最好发于管状骨的骨骺、干骺端等松质骨内，还可见于某些扁平骨和不规则骨内。病理见骨松质内有多个灰白色圆形或椭圆形致密小骨块。动脉瘤样骨囊肿：好发于30岁以下的青少年，常位于长骨干骺端和骨干或脊柱的后部，病程较长，症状为局部疼痛肿胀，若病骨表浅，可摸到肿物，偶有搏动，X线表现偏于一侧的溶骨性病变，皮质变薄，呈吹气样，边缘有狭窄的硬化带，其中有粗或细的不规则小梁分隔成蜂窝状，部分病例可见骨膜反应。,需与M蛋白相鉴别的疾病活动性骨髓瘤：IgG30g/L或IgA20g/L或24h尿轻链1g，但有少数患者低于此水平； 骨髓单克隆浆细胞10%，或活检为浆细胞瘤； 出现骨髓瘤相关器官或组织损伤。冒烟型骨髓瘤：血清M蛋白30g/L和/或骨髓浆细胞浸润10%，但无相关组织器官受损或症状。意义未明的单克隆丙种球蛋白病：血清M蛋白30g/L，骨髓克隆性浆细胞10%，没有B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变以及其他轻链、重链或免疫球蛋白相关的组织损伤 。,需要与神经病变相鉴别的疾病：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)：是一类由免疫介导的运动感觉周围神经病，病程呈慢性进展或缓解复发，临床表现为肌无力（以近端肌无力为主）、感觉障碍、腱反射异常、自主神经功能障碍，电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞，病理呈有髓纤维多灶性脱髓鞘、神经内膜水肿、炎细胞浸润样改变，对糖皮质激素治疗有效。有报道约87.5%的POEMS综合征患者符合CIDP的电生理改变标准，但其神经传导的异常不同于CIDP的是：(1)神经传导速度的减慢更突出表现在神经的中间部分而不是末端；(2)传导阻滞少见；(3)下肢感觉、运动神经动作电位的降低比上肢更明显，此外CIDP无脏器肿大、皮肤及内分泌改变、浆细胞异常增生。淀粉样变性周围神经病：是由于蛋白代谢障碍出现淀粉样物质的疾病。淀粉样物质有的出现于局部，但更多的是系统地出现于全身各种器官，特别是存在于肝脏、脾脏、肾脏的间质中，细胞虽因此受压而萎缩，但并不出现细胞浸润。本病的诊断主要依靠组织活检发现淀粉样物质的沉积。糖尿病,治疗,尽管VEGF是迄今为止所发现的与POEMS综合征关系最密切的细胞因子，但最有效的治疗仍是针对克隆性浆细胞异常增生而不是单纯以VEGF作为治疗靶点，应根据浆细胞浸润的范围来制定治疗方案。,美国Mayo Clinic是通过双侧髂骨髂嵴骨髓活检及影像学检查结果来判断是否采用放疗。髂嵴骨髓活检有克隆性浆细胞增生或活检阴性但有2处以上骨病变者都应以全身治疗为主，活检阴性且骨病变仅12处者可考虑针对受累骨根治性放疗。手术一般仅用于部分孤立性骨硬化病变患者，或切除性质不明的淋巴结以明确病理诊断。,放疗,对于采用放疗策略的患者来说，最重要的是要明确其病灶的孤立性。仅行骨骼X线检查可能是不够的，至少应该包括椎体和骨盆MRI检查，PET/CT可能是更好的选择。,在一项纳入146名POEMS综合征患者的研究中，38名患者接受放疗作为初始治疗，患者的骨病变数目中位数为1（16处），中位放疗剂量为45Gy(3554Gy)，血液学完全+部分缓解率、VEGF完全+部分缓解率（完全缓解：VEGF降至正常；部分缓解：VEGF下降50%）、PET完全+部分缓解率（完全缓解：病灶消失；部分缓解：SUV值下降50%）以及临床反应率分别为31%、14%、22%和47%，4年的总生存率为97%，无事件生存率为52%，骨病灶2处者的治疗失败率明显高于骨病灶12处者。,对病灶直径5cm的POEMS综合征患者，在足疗程全身治疗后也可考虑给予局部放疗巩固。如果骨病灶症状明显，可姑息性放疗缓解症状。非神经系统症状如水肿、肝脾肿大、皮肤色素沉着、血液系统病变等多在放疗36个月后可有不同程度改善，最早1个月时即有好转，而神经系统症状在314个月后才有所好转，明显改善则需要更长时间，甚至23年。,内科药物治疗,弥漫性骨病、骨髓受侵或放疗后病情进展者应接受系统治疗。主要药物：烷化剂糖皮质激素可改善症状，但由于其有效率为15%30%左右且缓解持续时间短，一般不单独应用。来那度胺显示了治疗前景，且毒副反应轻微，但价格昂贵。沙利度胺和硼替佐米同样有效，但需权衡治疗获益及加重周围神经病变的风险。贝伐珠单抗治疗是否有效有争议。,美法仑是最常用的化疗药物。12名患者，美法仑 0.24mg/kg，d14；强的松 50mg/d，d17；25mg/d，d814；25mg qod，d1528，每6周重复，共2056个月（中位42个月）。水肿、胸腔积液、腹腔积液在治疗后1个月改善，4人神经系统症状在314个月后改善。,造血干细胞移植下支持的高剂量美法仑化疗在多数研究中已成为初治POEMS综合征患者的一线治疗选择，神经系统症状改善率超过95%。59名POEMS综合征患者接受高剂量美法仑（140200mg/m2）化疗和造血干细胞移植治疗后，57%的患者取得血液学完全缓解，器官肿大缓解有效率为82% ，水肿和胸、腹腔积液等水钠潴留症状缓解有效率为79%，皮肤病变有效率54% ，内分泌病症状有效率23%,1年、2年和5年的无进展生存率分别为98%、94%和75%，5年的总生存率为94%。但是造血干细胞移植除费用昂贵外，并发症的发生率也较高。,Dispenzieri报道移植相关死亡率约为7.4%，主要由植入综合征引起，后者发生率最高可达50%，其主要特征包括发热、皮疹、腹泻、体重增加和呼吸道症状，多发生在干细胞输入715天后。,植入综合征主要标准：非感染性发热，体温38.3；25%的体表面积出现皮疹；非心源性的肺水肿。次要标准：胆红素正常值2倍；转氨酶正常值2倍；体重增加2.5%；短暂性的脑病。满足3条主要标准或1条主要标准及2条次要标准。,治疗植入综合征需使用激素，文献报道的强的松起始剂量范围为201500mg/d，但最佳剂量尚不明确，一般建议每天的剂量为12mg/kg至500mg。治疗前脾脏肿大可能有助于预测植入综合征的发生。,国内报道9名患者在经大剂量美法仑（140200mg/m2，移植前2天给药一次）化疗后行自体外周血造血干细胞移植，2例患者获得血液学完全缓解，6例伴有下肢水肿和皮肤病变的患者中有5例有不同程度的好转，1例淋巴结肿大患者治疗后淋巴结缩小50%，7例患者在移植后周围神经症状缓慢改善。,移植过程中的不良反应多由大剂量美法仑引起，其中3级以上不良反应包括腹泻3例，呕吐4例，中位粒细胞缺乏持续时间为4.5 (26)天，度血小板减少的持续时间为5(07)天。1例患者在感染后出现急性肾功能衰竭而死亡。所有患者均未出现植入综合征。中位随访18(152)个月， 共2例(22.2%)患者死亡，7例(77.8%)生存者疾病均无再次进展。,31例初治的POEMS综合征患者（高龄、脏器功能不全、经济条件差不适合干细胞移植），均接受了12个疗程的MDex方案化疗（美法仑10mg/m2，口服，d14，地塞米松40mg/d，口服，d14，每4周重复）。中位随访21个月后，80.6%的患者取得血液学缓解，完全缓解38.7%，部分缓解41.9%，所有患者的神经病变症状都有改善，其中77.4%患者的症状在治疗3个月后开始改善，至最佳疗效时间是12个月，其它症状如水肿、脏器肿大、肺动脉高压等也有明显好转，19.3%的患者发生3级不良反应（中性粒细胞和血小板减少），无治疗相关死亡。,沙利度胺可抑制VEGF诱导的血管生成，并能抑制TNF-、IL-6和IL-8 等前炎性细胞因子的生成且增加其降解。沙利度胺单药或联合化疗都可用于治疗POEMS综合征。Kuwabara报道了9例POEMS综合征患者接受了沙利度胺150200 mg/d的治疗，中位随访15个月（823）6例神经病变症状改善，3例保持稳定，所有患者VEGF水平均下降，其中5例降至正常，3例患者出现皮损副反应，所有患者都没有观察到沙利度胺导致的神经病变加重。,沙利度胺+地塞米松也可以取得VEGF下降、改善神经病变及血管外容量过负荷的效果，可是尚没有报道能带来血液学缓解。此外周围神经病变毕竟是沙利度胺的主要剂量限制性毒性，使用该药治疗有可能会加重POEMS综合征患者的症状。,来那度胺作为沙利度胺的衍生物，由于其治疗MM的良好效果且几乎无神经毒性的特点使其适于治疗POEMS综合征。Royer等报道了20例POEMS 综合征患者（其中4例为初治）接受来那度胺+地塞米松(来那度胺最大剂量25mg/d，地塞米松2040mg/w，d121，每4周重复)治疗的结果，临床症状的缓解情况分别为：神经病变（16/20）、脏器肿大（13/13）、周围性水肿（14/15）、肺动脉高压（5/5），副反应主要见于血液学毒性，但基本为轻中度、可控制，中位随访22个月后有4人病情进展。,复发（n=8）或难治性（n=4）POEMS，来那度胺 10mg qd+地塞米松 40mg/w，中位随访20个月，血液学缓解率为77%，完全缓解率44%，8人 (67%)神经症状缓解，血清VEGF缓解率为91%，46%降至正常。1人在治疗结束后3个月时病情进展，预期的2年总生存率为92%。没有发生治疗相关的死亡及34级毒副反应。,沙利度胺引起周围神经病变的风险虽然明显高于来那度胺，但其价格方面的优势是来那度胺无法比拟的，因此在药物选择上应根据病人具体情况来权衡利弊。,POEMS综合征患者可并发血小板增多症，而来那度胺和沙利度胺皆有引起血栓形成的风险，因此在治疗期间应预防性应用阿司匹林，酌情还可使用低分子肝素或华法林。,与来那度胺和沙利度胺相似，硼替佐米也有抗VEGF和抗TNF的效果，无论单药硼替佐米，或是与地塞米松、环磷酰胺联合，都可明显改善POEMS综合征患者症状。但硼替佐米同样有周围神经毒性的副反应。,同放疗一样，POEMS综合征患者在全身治疗结束后全身水肿、视神经乳头水肿及皮肤改变可能会很快好转，但神经病变缓解需要半年之后才会出现，因此在治疗结束之后的6个月内尚不需因神经症状未能改善而急于更换其它治疗。,由于VEGF在POEMS综合征发病中的重要作用，也有尝试应用贝伐珠单抗治疗POEMS综合征，但是效果尚不理想。 还有个案报道IFN-、他莫昔芬、反式维甲酸、噻氯匹定、阿加曲班和89Sr治疗POEMS综合征有效。,治疗后病情进展一般是影像学和VEGF进展，单纯的症状进展很少见，但也有症状复发的报道，且可不伴有VEGF的升高。,支持治疗,物理治疗是POEMS综合征患者治疗的重要组成部分，包括康复锻炼、踝部助力器的使用，以及防足下垂措施等。对于有内分泌功能异常的患者，应给予有效的激素(包括甲状腺素和糖皮质激素)替代治疗。水肿和或浆膜腔积液患者可给予