急性百草枯中毒临床研究进展

中国百草枯生产企业产品管理与社会责任关怀工作组China Paraquat Product Stewardship Alliance Working Group,急性百草枯中毒临床研究进展,展 望,百草枯中毒机制和病理生理改变,百草枯中毒临床特征及预后,百草枯中毒的救治进展,百草枯的理化性质及代谢,Contents,前 言,按WHO最新估计，全世界每年大约有300万人发生急性中毒，在发展中国家尤为突出。我国是农药生产和使用的大国，随着国家卫生部“十年百项计划”急性有机磷农药中毒的合理救治取得了明显成绩；而世界范围内普遍使用的有机杂环类速效触杀型脱叶除草剂百草枯，因对人畜有较强毒性，急性中毒病死率极高，已成为实验探讨和临床关注的重点。现就百草枯中毒救治的现状与对策进行探讨，旨在提高百草枯中毒救治的水平。,背 景,百草枯，又名克芜综，对草快。百草枯最早合成于1882年，最初用作氧化还原反应的指示剂，1955年发现其除草性，1962年作为除草剂获得登记，由于除草效果好，在土壤中无残留，开始在全世界广泛应用。,正因其应用广泛，自服或者误服导致了大量的中毒案例。大量摄入PQ会导致消化道腐蚀，肠道吸收后会导致肺、肝、肾、胰脏等器官急性功能衰竭而使患者迅速死亡。幸存者415 d内出现不可逆性肺纤维化后常因难治性低氧血症而死亡。一般认为30mgkg的剂量即可致死，死亡率可高达90。今尚无特效解毒剂清除PQ，同时也没有特效螯合剂可以结合血液组织中的PQ。,山东,浙江,云南,四川,辽宁,福建,河南,广东,广西,河北,安徽,江苏,我院百草枯中毒患者来源,信宜、罗定,佛山市南海区,陆丰市,汕头市,清远、肇庆,英德市,河源市,平远市,揭阳,潮州,博罗市,海丰、汕尾,番禺区、花都区增城市 、萝岗区、从化,背景广东百草枯中毒患者分布,惠州,阳江,中山市,怀集,云浮,20032009年某医院收治百草枯中毒病人一览表,背景-百草枯中毒的病例不断上升,2012年中毒患者已达到146例,某医院百草枯中毒206例年龄分布图,背景-百草枯中毒患者趋年轻化,206例百草枯中毒病例治疗转归,背景-百草枯中毒患者治疗转归,百草枯的理化性质及代谢,结构式,1，1-二甲基-4，4，-联吡啶,百草枯的理化性质及代谢,二氯化合物,1-二甲基-4，4，-联吡啶二氯化合物,百草枯的理化性质及代谢,百草枯除草剂简介,代 谢,排 泄,百草枯中毒的毒代动力学,百草枯的理化性质及代谢,百草枯的毒性,毒 理,对人的毒性,百草枯中毒机制和病理生理改变,刺激腐蚀作用,影响能量合成,自由基对组织的损伤,直接损伤DNA,引起基因的异常表达或启动细胞凋亡途径,对神经系统的损伤,百草枯中毒损伤机制复杂，尚不完全明确，可能通过以下环节损害人体组织和器官。,百草枯中毒损伤机制和病理生理改变,百草枯中毒机制和病理生理改变,病理表现,本病所特有的特征肺脏充血、水肿、出血、重量增加胸膜面、隔面肉眼可见的暗红色淤斑为组织学变化组织学变化弥漫性毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害以中性白细胞为主的炎症细胞浸润肺泡壁水肿，形成广泛的肺泡炎病变肺泡上皮变性脱落、坏死肺泡腔内出血，继而纤维素渗出同时肺泡透明膜生成,24小时,人摄入百草枯24小时后,肺泡腔内渗出液开始机化纤维细胞肥大分泌纤细的胶原纤维，形成较稀疏的纤维组织可见肺泡内纤维化图像肝脏淤血，呈槟榔肝改变，肝细胞浊肿有空泡变性和灶性坏死心肌细胞浊肿各部位有散在肌溶性坏死灶肾近曲小管浊肿有灶性坏死和再生,6天后,百草枯中毒机制和病理生理改变,人摄入百草枯6天后,病理表现,口服百草枯后可出现口腔、舌咽、食管黏膜糜烂或溃疡，可伴有发热、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难、肝功能损害和消化道出血。口服百草枯40mgkg，很快发生早期包括循环衰竭的多脏器功能衰竭以及晚期的肺纤维化而引起的呼吸衰竭。,百草枯中毒临床特征及预后,口服量与预后,百草枯的理化性质及代谢,急性百草枯中毒临床表现,全身中毒表现,无论何种途径，吸收均可引起中毒其全身中毒症状均相似但职业接触者经皮肤或呼吸道吸收中毒时一般中毒较轻且不易引起肺部损害,病人呼吸窘迫心率快血氧饱和度低,女 27岁口服百草枯60ml死亡,百草枯中毒临床特征及预后,百草枯中毒临床表现,百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,肺部X线表现,中毒早期（3天1周）主要为肺纹理增多肺间质炎性变以间质水肿为主肺野透亮度减低或呈毛玻璃样改变也可见点、片状阴影少数患者可因百草枯腐蚀致食道破裂并发纵隔气肿或气胸,两下肺见大片状阴影,纵隔气肿(颈部气体),百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,肺部X线表现,中期（12周）肺出现实变或大片实变开始出现部分肺纤维化后期（2周后）出现明显肺纤维化可见肺纹理粗乱叶间裂增厚或呈网格状改变并可出现肺不张肺水肿是可以逆转的唯独肺损害几乎不可逆转一旦肺明显损害，死亡几乎不可避免最终出现呼吸衰竭死亡,两下肺见大片状阴影,白肺,百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,两肺大片阴影左肺严重,正常肺片与病变肺片比较,女19岁全肺部密度增高影伴左肺气胸,两肺大片阴影左肺严重,左肺挛缩，气管受牵向左偏移,百草枯中毒临床特征及预后,急性百草枯中毒临床表现,百草枯中毒临床特征及预后,肺急性损伤的CT改变,其中心肌组织的百草枯浓度与存活时间负相关，病理学检查发现，心肌组织水肿、充血、出血等。百草枯在心肌组织中的快速聚集可能是百草枯中毒早期死亡的主要原因，近来已受到较高的重视。,百草枯中毒临床特征及预后,百草枯中毒实验室检查,尿液检查：与正常尿比较成浅绿色,尿液检测呈浅蓝色,尿液呈绿色,尿液呈蓝色,尿液呈深蓝色,百草枯中毒尿液百草枯检测,多脏器功能损害,急性百草枯中毒的救治,细胞中毒,急性百草枯中毒诊断与临床分级,轻度中毒,百草枯摄入量40mg/kg；严重的口咽部及胃肠道粘膜溃疡、糜烂、出血症状；多脏器功能衰竭（MOF）；昏迷、抽搐；几乎全部病例于数小时至数日内死亡,中-重度中毒,百草枯摄入量2040mg/kg；立即呕吐，数小时内出现腹痛、腹泻，口腔及咽喉部糜烂、溃疡、出血；可出现多系统受累表现；数天至数周后出现肺纤维化；14天出现肾功能衰竭，肝损害。,消化道中毒,职业性急性百草枯中毒的诊断（中华人民共和国国家职业卫生标准CBZ246-2013）,轻度中毒,短期内接触较大剂量或高浓度百草枯溶液；出现皮肤红肿、疼痛、水疱、破溃；血液或尿液百草枯可阳性；一过性低氧血症；可伴有急性轻度中毒性肾病或急性轻度中毒性肝病,重度中毒,在轻度中毒基础上，具备下列表现之一者：肺泡性肺水肿；急性呼吸窘迫综合征(ARDS）急性重度中毒性肾炎；多器官功能障碍综合征；弥漫性肺纤维化。,中度中毒,在轻度中毒基础上，具备下列表现之一者：急性肺炎；急性间质性肺水肿；急性中度中毒性肾病,职业性百草枯中毒,急性百草枯中毒的救治,提高认识及早处置百草枯中毒后，多数患者因早期除了局部刺激症状和一些非特异性消化道表现外，多无特殊实验室检查能帮助判断病情预后，易被家属及缺乏临床经验的医护人员忽视。当器官出现异常时，特别是肺纤维化时，几乎一切不可能逆转了。所以百草枯中毒的救治，首先是加强宣传教育，特别是基层医务工作者对本病的认识，尽可能早期给予及时治疗。,百草枯中毒的救治,百草枯中毒的救治,百草枯中毒临床治疗,本病无特殊救治方法,治疗原则,主要治疗手段 减少百草枯吸收-血液净化 加速百草枯排泄 消除化学性炎性损害,处理宜快6小时内处理可明显降低死亡率,无特效解毒剂,百草枯中毒的救治,减少毒物的吸收，经口摄入百草枯宜早期彻底洗胃，直到胃液检测为阴性,百草枯中毒的救治,百草枯中毒临床治疗,立即用肥皂水彻底清洗,阻止毒物吸收,立即用水冲洗1015min彻底清洗,经口中毒者应催吐、洗胃、导泻,洗胃及灌肠液内加入吸附剂如15漂白土、皂土或活性炭粉最后用20甘露醇或硫酸镁口服导泻,1530%漂白土混悬液可继续口服35天与20%的甘露醇150250ml交替使用,眼部污染,皮肤污染,百草枯中毒的救治,洗胃注意事项,每次洗胃液注入量不超过300 ml，液温与人体温度相当，洗胃时要注意变动体位，不遗留“盲区”。最好用洗胃机，人工洗胃效果差。,洗胃以服毒6小时以内最有效,对服毒6小时以上也不应该放弃洗胃凡口服中毒，无论时间长短、病情轻重，均应尽早彻底洗胃。,首次洗胃可用生理盐水（紧急时可用清水）、2%碳酸氢钠溶液反复清洗；或给予15%漂白土混悬液（或活性炭）洗胃；一般需12万毫升以上,1,2,3,百草枯中毒的救治,洗胃注意事项,一般在彻底洗胃后保留软胃管，并用1%碳酸氢钠溶液或15%漂白土混悬液200300 ml多次间断洗胃，开始12小时一次，以后视病情改为34小时一次,国外多主张在洗胃液中加入活性炭，也可用去甲肾上腺素溶液洗胃，可使胃粘膜血管收缩，减缓毒物吸收，尤其适用于合并上消化道出血患者的反复洗胃。,因口咽部疼痛不能进食者，插胃管鼻饲导泻；由于本品有腐蚀性，洗胃时应小心，以免引起食管或胃穿孔和出血。,4,5,6,百草枯中毒的救治,百草枯中毒临床治疗,加速毒物排泄,采用血液净化是临床常采用的治疗措施,血液透析（HD）、血液灌流（HP）、 血浆置换PE）、换血等疗法在早期应用有一定疗效,其中以PE效果最佳置换达全血量后，尿检可转阴血液灌流对它的清除率是血液透 析的57倍,腹膜透析不能有效排除体内的百草枯,最好在服毒后12小时内进行同时应用利尿剂以加速毒物排出,百草枯中毒的救治,百草枯中毒临床治疗,避免高浓度氧气吸入,仅在氧分压5.3kPa(40mmHg)或用呼气末正压呼吸给氧或气管切开，呼吸机扶住呼吸必要时可用PEEP机械通气禁用高压氧,对 症 处 理,补液肾脏是百草枯排出的主要器官要保持水电解质平衡,止痛剂使用处理口腔溃疡和感染,1,氧疗,早期处理,百草枯中毒的救治,百草枯中毒临床治疗,对有口咽部、食道损伤征象的患者要禁食,对 症 处 理,预防和治疗继发感染,针对脏器损伤给予相应的保护剂可用复方丹参注射液、654-2,加强支持营养治疗,2,百草枯中毒的救治,百草枯中毒临床治疗,竞争剂 的 应 用,可与结合于肺组织的毒物竞争使其释放出来,与百草枯的化学结构同为季胺类型推测有拮抗作用可试用,用于鏊合起羟自由基催化剂 作用的铁离子,虽然肺移植已经有几例，但成功的报道仅1例,肺移植,普萘洛尔（心得安）,维生素B1,去铁胺或去铁剂,3,百草枯中毒的救治,药物治疗,血必净具有强效抗内毒素作用，也有强烈拈抗内毒素诱导单核吞噬细胞产生内源性炎性介质失控性释放的作用能够减少纤维蛋白原含量，降低血小板凝聚力，改善弥漫性血管内凝血机制异常，同时具有提高超氧化物歧化酶活力的作用，能够调节过高或过低的免疫反应。,目前，百草枯中毒仍无特效解毒剂，仍需通过清除自由基、抑制免疫等综合治疗。,普萘洛尔可与结合在肺组织的百草枯竞争，使百草枯释放出来，减轻肺损害。维生素B1与百草枯的化学结构式同属季胺类璎，有人认为可以对抗百草枯的吡啶结构。拮抗肺组织对百草枯的摄取。去铁胺不仅具有抗氧化能力，H具有类似多胺的结构，可以通过剂虽依赖性竞争肺泡型细胞对百草枯摄取，其作用与等摩尔的腐胺作用相似。,百草枯中毒引起的急性肺损伤及肺纤维化与免疫介导有关，肾上腺糖皮质激素有稳定细胞膜、对抗脂质过氧化，抗炎和非特异性免疫抑制作用，能有效清除肺间质水肿和预防肺纤维化，已成为治疗百草枯致急性损伤的重要措施之一。但可惜的是，常规剂量并不能收到预期效果。而且，有临床多中心研究发现，大剂量激素也不能降低百草枯中毒患者的病死率。,百草桔早期毒性是激活炎性细胞，释放蛋白水解酶及氧自由基，损伤肺泡细胞，导致肺纤维化。因此，防止早期肺损伤是治疗百草枯中毒的一个重要途径。抗自由基药物中，维生素C、维生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公认，其中维生素C对百草枯中毒有双重作用，与受损细胞释放的金属离子有关。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，许多临床实验表明可抑制过氧化脂质的生成，在抗氧自由基损伤方面有一定疗效。,百草枯中毒的救治,实验室检查结果全程示意图,百草枯中毒的救治,实验室检查结果全程示意图,百草枯中毒的救治,实验室检查结果全程示意图,展 望,PQ抗体,Chen用体外培养的鼠肺泡型细胞研究发现，PQ在单克隆抗体和Fab片段可显著减少PQ在肺泡型细胞内聚集，用501xmoi PQ处理细胞，在40min内PQ的聚积呈线性上升，使用单克隆抗体及Fab片段后。PQ的聚积分别被抑制73和89。说明PQ的抗体治疗效果是肯定的。但发现应用PQ特异性抗体虽然可以使PQ与血浆分离，但不能阻止PQ在组织聚集，如肺脏。体内、体外实验均提示在肺内Pp浓度无变化，并不能抑制肺摄取PQ或使其释放。PQ抗体研究开始多年，也是被认为最有可能突破的方向但用于治疗的PQ抗体尚在探讨阶段。 2006年国家自然基金资助了一项“人源性百草枯双价抗体百草枯中毒急性肺损伤疗效机制的研究”项目。相信在不久，百草枯抗体即将应用于临床研究。,展 望,抗胆碱类药,抗胆碱类药物东莨宥碱应用于PQ中毒的报道不少特别是近些年来随着新型抗且日碱药物一长托宁的开发应用，发现抗胆碱药物通过抑制