从强化降脂到合理调脂

从“强化降脂”到“合理调脂”他汀治疗的新观念,调脂治疗的观念进展,治疗的必要性毫无疑问胆固醇与CHD的关系流行病学调查干预研究治疗的目标逐步深入从“降脂”到“调脂”从“降脂达标”到“逆转斑块”治疗的手段更新换代他汀仍是主要的治疗手段他汀药物的风险效益评估,他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C是否可以进一步获益他汀获益，仅仅降低LDL-C就足够了吗？优质调制，全面获益,ASTEROID研究,目的：血管内超声评价强化降脂治疗对CHD患者AS负荷的影响设计：前瞻性、多中心、开放的、盲点研究n=507,冠脉狭窄20-50%药物：Rosuvastatin 40 mg/日随访：24个月主要研究终点所评估的整段动脉中AS病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化,JAMA 2006,JAMA 2006,ASTEROID研究,主要终点：PAV的变化,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验,-0.9,-0.6,-0.3,0,AS病变体积百分比的中位数变化，%,- 0.79%,*,JAMA 2006,PAV：AS病变体积百分比,-10,-8,-6,-4,-2,0,病变最严重10mm 节段的TAV的中位数变化，mm3,- 9.1,*,*,- 6.8,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验,JAMA 2006,主要终点：TAV的变化,校正后,ASTEROID研究的新结果,Circulation. 2008,ASTEROID研究的新结果,Circulation. 2008,最小管径，mm,狭窄程度，%,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,P0.001,P210 mg/Dln=725,筛选和洗脱,安慰剂/洗脱,衣折麦布+Sim 10/80,安慰剂+Sim 10/80,-10-6周,-6 0周,24月,主要终点平均cIMT变化,次要终点颈动脉斑块逆转的发生率cIMT下降患者的百分数斑块进展者的比例,NEJM 2008,ENHANCE研究结果,NEJM 2008,LDL-C,HDL-C,TG,TC,P0.05,P0.05,P0.05,ENHANCE研究主要终点,NEJM 2008,阴性结果的可能原因,所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚(0.7mm)IMT与动脉粥样硬化的关系不同方式降低LDL-C所获效益可能不同？所用药物的不良反应？依折麦布缺乏血管保护作用,IMPROVE-IT研究,IMPROVE-IT（ (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）VYTORIN 10/40 mg vs Simvastatin 40 mg n=11000，ACS随访至少2年结果预计于2012年公布,NEJM 2008,Lp-PLA2抑制剂- darapladib,目的： Darapladib对心血管疾病标记物水平的影响Darapladib：选择性Lp-PLA2抑制剂n=959，接受Atorvastatin（20或80mg/日）治疗的CHD或CHD等危症患者随访时间：12周观察指标： 血浆Lp-PLA2的活性等,JACC 2008,Lp-PLA2抑制剂- darapladib,对LDL-C、HDL-C、TC、TG水平无影响Lp-PLA2：抑制其活性，呈剂量依赖性，各亚组降低其水平，不呈剂量相关关系IL-6：降低12%（p=0.028）Hs-CRP：降低13%（p=NS）,但对于最高水平的组降低43%（p=0.01）安全性良好,JACC 2008,结果,贝特类药物,Fenofibrate+Simvastatin vs Simvastatin，ACCORD，2013年fenofibric acid，2007年底FDACholine fenofibrate（ ABT-335 or SLV-348 ）+Atorvastain or Simvastatin or Rosuvastatin,目前临床上只有他汀类药物可以延缓 阻止 逆转 动脉粥样硬化进展,他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C是否可以进一步获益他汀获益，仅仅是源自于降低LDL-C吗？优质调制，全面获益,CAMELOT4placebo,IVUS: 动脉粥样硬化的消退,进展,逆转,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE Atorvastatin + torcetrapib,ASTEROID rosuvastatin,A-Plus placebo,ACTIVATE placebo,REVERSAL pravastatin,REVERSAL atorvastatin,ILLUSTRATE Atorvastatin,动脉粥样斑块体积改变的百分比* (%),平均LDL-C (mg/dL),Circulation. 2008,12个颈动脉位点中膜厚度 (mm),-0.01,+0.01,0.00,+0.02,+0.03,安慰剂+0.0131 mm/yr,瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr,P0.0001,JAMA 2007,METEOR 与 ENHANCE 比较,Vytorin 80/10：LDL -58%,舒降之 80 : LDL -41%,可定 LDL: -48.8%,安慰剂LDL: -0.3%,NS,ASAP vs ENHANCE,0,1,2,0.090.070.050.030.010.010.030.050.070.09,时间 (年),IMT的改变 (mm),simvastatin 40 mg,阿托伐他汀 80 mg,Lancet 2001,310,150 (-52%),322,186 (-42%),辛伐他汀 80mg (-39%， 193 ),Vytorin 80mg/10mg (-56%， 141 ),319,318,P0.0001,杂合子型家族性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度,100,160,220,Risk of CHD,当LDL-C相对较低时，低的HDL-C 是CHD风险的独立预测因子,HDL-C(mg/dL),LDL-C (mg/dL),25,Am J Med 1977,45,65,85,升高HDL-C的方法和前景,TLC药物治疗他汀类药物：升高HDL-C 5-10%贝特类：升高HDL-C 5-20%烟酸：升高HDL-C 15-35%噻唑烷二酮类： 5-15%,他汀适度升高HDL对AS斑块逆转影响的探索,JAMA, 2007,目的：了解LDL-C和HDL-C水平变化与AS的相互关系。设计、地点和患者： 对ASTEROID REVERSAL CAMELOT ACTIVATE4项前瞻性随机试验（19992005年在美国、北美、欧洲和澳大利亚进行 ）的原始数据进行Past-hoc分析。其中1455例血管造影证实冠心病的患者，在接受他汀治疗（18个月或24个月）时，进行了系列血管内超声扫描。所有研究超声分析均在相同的核心实验室进行。主要终点：脂蛋白水平变化与冠状动脉粥样斑块体积的相互关系。,JAMA, 2007,结论：在LDL-C显著降低以及HDL上升7.5%时，他汀治疗与冠状动脉粥样硬化消退相关。这些结果提示他汀治疗的获益源自致动脉粥样硬化脂蛋白的降低以及HDL-C的升高。,JAMA, 2007,REVERSAL vs ASTEROID,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,LDL-C,HDL-C,自基线变化的百分比 (%),- 53%,15%,2.9%,*,*,REVERSAL 阿托伐他汀 80mg,ASTEROID 瑞舒伐他汀 40mg,REVERSAL 研究阿托伐他汀组延缓斑块进展ASTEROID 研究瑞舒伐他汀组逆转斑块进展,安慰剂,他汀*,* ASTEROID 瑞舒伐他汀 MAAS 辛伐他汀 CCAIT 洛伐他汀 MARS 洛伐他汀 LCAS 氟伐他汀 PLAC I 普伐他汀,QCA测定的管腔直径的变化 vs 治疗中HDL-C变化的关系,每年管腔的变化（%）,2008 ACC,升高HDL-C的方法和前景,TLC药物治疗他汀类药物：升高HDL-C 5-10%贝特类：升高HDL-C 5-20%烟酸：升高HDL-C 15-35%噻唑烷二酮类： 5-15%,PERISCOPE研究,目的：比较胰岛素增敏剂（ pioglitazone）和促分泌剂（ glimepiride ）对2型DM患者冠状动脉AS进展的影响随机、双盲、多中心研究n=543，合并冠状动脉病变的2型DM患者随访时间：18个月 主要终点：研究前后PAV的变化,Steven E. Nissen 2008 ACC,生化指标变化,P 0.001,P = 0.69,HDL-C,LDL-C,4.1%,16.0%,-15.3%,0.6%,TG,6.9%,6.6%,hs CRP,-18.0%,-44.9%,P 0.001,P 0.001,Steven E. Nissen 2008 ACC,格列美脲,格列美脲,格列美脲,格列美脲,比格列酮,比格列酮,比格列酮,比格列酮,粥样斑块体积百分比的变化 (%),P = 0.44,P = 0.002,Steven E. Nissen 2008 ACC,格列美脲,比格列酮,P 0.001,格列美脲,比格列酮,二级终点,P =0.006,P =0.06,斑块厚度 (mm),斑块体积 (mm3),-5.5,-1.5,0.011,-0.011,P = 0.93,-2.1,-2.0,病变最严重的 10mm (mm3),格列美脲,比格列酮,Steven E. Nissen 2008 ACC,PERISCOPE与其他研究的比较,Steven E. Nissen 2008 ACC,斑块体积百分比变化%,HDL的生物合成,升高HDL-C的方法和前景,TLC药物治疗他汀类药物：升高HDL-C 5-10%贝特类：升高HDL-C 5-20%烟酸：升高HDL-C 15-35%噻唑烷二酮类： 5-15%针对HDL本身的治疗措施,Torcetrapib-ILLUSTRATE研究,n=1188，CHD，IVUS分组 Torcetrapib+atorvastatin 安慰剂+atorvastatin平均随访时间：2年结果：治疗组血脂参数改善：HDL-C升高61%、LDL-C降低20%主要终点无差异：AS斑块容积增加0.12%，与安慰剂组相比无明显差异不良反应增加：治疗组血压升高4.6mmHg心脏不良事件风险增加治疗组死亡82人，对照组死亡51人,Am J Cardiol 2007,Torcetrapib对血脂水平的影响, 72.1%,主要终点事件,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的UA,Hazard Ratio 1.25P=0.001,阿托伐他汀 事件数: 373,Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464,随机分组后时间（天）,25%,NEJM 2007,不良事件 (%),Torcetrapib 阿托伐他汀 P值高血压 18.7 7.5 0.001水肿 6.2 4.7 0.001心绞痛 6.0 4.8 0.001呼吸困难 4.2 3.2 0.001 头痛 5.5 3.9 0.001严重不良反应 16.4 15.0 0.02,NEJM 2007,NEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年会；NEJM 2007,Apo-A1 Milano斑块消退研究,JAMA. 2003,在管腔面积无变化的情况下，斑块面积由8.1 mm2减小为 5.35 mm2EEM：外弹力膜内面积,51,治疗,量,血管壁,质,临床事件,提高临床获益：改善HDL的“质”和“量”,他汀的降低LDL的疗效已被充分研究在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL是否可以进一步获益他汀获益，仅仅是源自于降低LDL吗？优质调制，全面获益,他汀类药物降低LDL-C的效果-STELLAR 研究,LDL-C 与基线值的比较 (%),60,瑞舒伐他汀10 mg*,0,10,20,30,40,50,5,15,25,35,45,55,20mg,40mg,阿托伐他汀 10 mg,20mg,80 mg,辛伐他汀10 mg,20mg,40mg,80mg,普伐他汀10 mg,20mg,40mg,瑞舒伐他汀 10 mg (46%),40mg,*p0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mgp0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mgp0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg,Am J Cardiol 2003,#LDL-C 目标高危患者100mg/dl;中危患者 130 risk及低危患者160,他汀类药物的达标率（LDL-C）,0,20,40,60,80,100,10,20,40,10,20,10,20,40,80,40,80,20,40,10,82*,89%,89%,69,75,85,82%,51,63,66,82,31,44,55,达到标患者比例 (%),患者达到 NCEP ATP III 制定的 LDL-C 目标#,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,剂量，mg/日,Am J Cardiol 2003,*p0.002 与普伐他汀 10 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 20, 40, 80 mg; 辛伐他汀 40 mg; 普伐他汀 20, 40 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 40, 80 mg; 辛伐他汀 40 mg; 普伐他汀 40 mg相比ITT人群中的观测数据,10,20,40,10,20,40,80,10,20,40,*7.7,9.5,9.6,10,20,40,80,剂量 (mg),相对于基线值 HDL-C 的改变(%),瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,他汀对HDL-C水平的影响,Am J Cardiol 2003,Am J Cardiol 1997; Am J Cardiol 2002,他汀对Apo A-1的作用,瑞舒伐他汀可增加ApoA1 mRNA的表达,Metabolism Clinical and Experimental 2008,值得期待的研究SATURN 研究设计,IVUSLipidsTolerability,Lipids,Lipids,IVUSLipids,Lipids,LipidsTolerability,Tolerability,Tolerability,Tolerability,Tolerability,CAD Patients N2900 screenedHypercholesterolaemicLeft main coronary artery: 50% reduction in lumen diameter Target coronary artery: 50% reduction in lumen diameter of 40 mm segment18-75 years,RSV 40 mg (n=650),ATV 80 mg (n=650),1300 Re-randomised patients,Visit:Week:,14,30,413,526,639,752,865,978,1091,11104,22,Pre-treatment,研究的终点,Primary IVUS评估的目标冠状动脉（长于4mm）中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化Secondary采用 IVUS 评价时，所评估的整段动脉 TAV 变化血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化安全性和耐受性 ExploratoryIVUS测定的斑块变化与血脂、脂蛋白和炎症标记物之间的关系IVUS测定的斑块变化与心血管事件之间的关系,PAV = percentage atheroma volume, TAV = total atheroma volume, IVUS = Intravascular ultrasound,药物流行病学预后研究项目-荷兰研究,2000.1-2005.9所有的他汀类药物使用者,瑞舒伐他汀n= 8,088,阿托伐他汀n= 25,777,辛伐他汀n= 27,752,普伐他汀n= 14,530,排除标准: 已经使用他汀类药物者 (至少在过去12个月内使用过他汀类药物)过去12个月内发生过心血管事件者加入PHARMO数据库不满12个月者使用西立伐他汀和氟伐他汀者* 同时使用超过1种他汀类药物者年龄小于18岁者,n= 76,147 随访，直至发生第一次心血管事件，或停止使用初始他汀类药物，或失去随访,研究在ISPOR第10届欧洲年会（2007年10月 都柏林）发布,荷兰研究-终点的定义,主要终点: 心血管疾病住院 致死性和非致死性心脏病, 心肌梗死 , 致死性和非致死性卒中, 冠脉或颈动脉的血管重建次要终点 心肌梗死住院,the ISPOR 10th Annual European Congress, 2007,他汀类药物的每日平均剂量,阿托伐他汀n=25,777,辛伐他汀n=27,752,每日平均剂量 (mg),11 mg,17 mg,22 mg,34 mg,0,10,20,30,40,瑞舒伐他汀 n=8,088,普伐他汀n=14,530,ISPOR第10届欧洲年会（2007年10月 都柏林）,荷兰研究结果：主要终点,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,瑞舒伐他汀 (10.8 mg) vs. 阿托伐他汀 (17.3 mg),瑞舒伐他汀更好,瑞舒伐他汀更差,瑞舒伐他汀(10.8 mg) vs. 辛伐他汀 (22.1 mg),瑞舒伐他汀 (10.8 mg) vs. 普伐他汀 (33.8 mg),0.72 (0.56-0.94) *,0.83 (0.63-1.10) NS,0.71 (0.54-0.94) *,0.60 (0.45-0.80) *,ISPOR第10届欧洲年会（2007年10月 都柏林）,校正后的因心血管事件入院的风险比（95%