赵晓晖——癌症病人的感染

癌症病人的感染,赵晓晖,一 易感因素恶性肿瘤本身与免疫缺陷有关粒细胞减少生理性局部屏障防御破坏免疫抑制剂的使用脾脏切除骨髓移植微生物菌群的改变,二 诊断不易及时诊断:感染的临床表现不典型 致病微生物常是条件致病 混合感染机会多，难确定何者为病原 常有多系统功能紊乱，限制某些检查的进 行。常有明确的或隐性感染，约20%的病例有菌血症。常见的感染类型有：肺炎、尿路感染、腹腔感染、败血症、中枢神经系统感染、皮肤感染等。,1 病史立即仔细询问病史，特别是以前化疗相关的感染并发症，有利于评估感染的危险性和选择经验用药。2 体检缺乏典型症状体征。 局部红肿热痛是感染相对敏感的体征。仔细体格检查：牙周、咽、食管下段、肺、会阴和肛周、皮肤和指甲周围部位、眼以及各种穿刺、插管、手术创口,3 实验室和辅助检查首先应包括：全血细胞计数和分类 包括肝相关酶的血生化检查 至少二次不同部位的血培养(包括中心静脉插 管内每个腔) 尿培养 胸部X线检查 抗生素应用前获取可能的感染部位的标本(痰、体液、插管或手术伤口分泌物等)进行直接涂片镜检、培养、动物接种及病理组织学检查等定期重新评估病人，监测治疗反应，及时识别新出现的进一步感染的体征。,三 治疗1 抗感染治疗方案Schimpff(1971年) :75例粒细胞减少性发热：羧苄青霉素+庆大霉素经验治疗， 铜绿假单胞菌感染的生存率比过去对照有明显改善。 抗生素联合的经验治疗的合理性,Pizzo等(1986年)NIH 550例粒细胞减少性发热： 头孢他啶单药 头孢噻吩+庆大霉素+羧苄青霉素生存率 98% 98% 有明确感染者生存率 89% 91%两组中大多数有明确感染者起始抗生素方案需调整。,单药经验治疗安全有效（密切监测调整方案）,De Pauw等(1994年) 800例粒细胞减少性发热 头孢他啶哌拉西林+妥布霉素 高危患者头孢他啶单药经验治疗可行meta分析：头孢他啶单药治疗联合经验治疗,表 粒细胞减少性发热的经验治疗单药治疗头孢他啶头孢吡肟亚胺培南美罗培南二药治疗头孢他啶+氨基糖苷类头孢吡肟+氨基糖苷类抗假单胞菌青霉素(如哌拉西林、替卡西林、阿洛西林)+氨基糖苷类抗假单胞菌青霉素+环丙沙星什么时候加万古霉素临床不稳定血中分离到G+菌其它-内酰胺过敏(可用万古霉素+氨曲南)严重粘膜炎(和Ara-c有关)*静脉内导管相关蜂窝组织炎或窦道感染MRSA高发机构*如用碳青霉烯类，不用加万古霉素，因为这些药物对口腔G+菌活性高。,(1)单药治疗 IDSA认为下列4个抗生素适合作为单药经验治疗： 头孢他啶、头孢吡肟 亚胺培南、美罗培南,头孢他啶已证实头孢他啶单药疗效=联合疗法约59%的病例的给药方案需调整头孢他啶活性低或无：G+病原(如-溶血性链球菌、肠球菌)G-病原:产超广谱-内酰胺酶(最常 见的是大肠埃希菌和克雷 伯菌属) Bush组1-内酰胺酶(最常遇 见的是肠杆菌属、沙雷菌属、 柠檬酸杆菌属和吲哚阳性的变 形菌属) 碳青霉烯类(亚胺培南和美罗培南)抗菌谱广包括了这些菌，同 时对厌氧菌也有强大活性。,亚胺培南单药疗效=头孢他啶，但不良反应多（恶心、抽搐）NIH 399例粒细胞减少性发热起始治疗： 头孢他啶 亚胺培南生存率 98% 98%毒性 大（难辨梭菌相关的腹泻和恶 呕）严重铜绿假单胞菌感染须与阿米卡星联用适用于：可能合并厌氧菌感染者，如坏死性齿龈炎、直肠周 围感染 不宜用于：中枢神经系统肿瘤,头孢吡肟第四代头孢菌素，抗菌谱广。在常发生耐头孢他啶的肠杆菌科感染的机构，可选头孢吡肟作为单药经验治疗。 法国400例粒细胞减少性发热： 头孢吡肟 亚胺培南 生存率 95% 98% 胃肠道毒性 小 Yamamura等99例粒细胞减少性发热： 头孢吡肟哌拉西林+庆大霉素 肾毒性低,美罗培南抗菌谱与亚胺培南相同 对G-菌活性更强， 对G+菌活性稍弱。美罗培南比亚胺培南胃肠道毒性低，癫痫发作少,(2)无万古霉素的二药治疗标准的二药经验治疗方案： 广谱抗假单胞菌-内酰胺+氨基糖苷类抗生素一般不联用两个-内酰胺抗生素最适于临床不稳定的病人和高耐药病原经常发生的机构。,(3)什么时候加万古霉素使用万古霉素的指征：MRSA常见的机构或病人已知存在MRSA感染；导管部位红斑触痛在等待培养结果的同时；预防性用环丙沙星者在有些研究中出现-溶血性链球菌感染；化疗可能引起粘膜损伤(如大剂量Ara-c方案)时，因为粘膜损伤可增加-溶血性链球菌感染的机会。如果起始培养结果阴性或是MRSA等病原，经验性用万古霉素2天后停用，换其他抗生素。对-内酰胺过敏的粒细胞减少性发热万古霉素+氨曲南是一合理方案。,图2 抗生素起始治疗3天内退热,图3 最初3天治疗后持续发热:不明原因,最初3天治疗后持续发热:不明原因,最初3天治疗后持续发热:不明原因,最初3天治疗后持续发热:不明原因,图3 最初3天治疗后持续发热:不明原因,提示：无细菌感染对所有抗生素耐药继发感染血和组织中抗生素浓度不够药物热无血管部位感染(如脓肿、导管)抗生素未到起效时间,第4-5天重新评估,图3 最初3天治疗后持续发热:不明原因,包括:所有以前的培养结果仔细体检胸、窦X线检查血管内导管情况血、感染部位重新培养怀疑是感染部位的影像学诊断(B超、CT)抗生素血清浓度测定，特别是氨基糖苷类其他少见原因：鼠弓形体、HSV、CMV、EBV、肠病毒、肠原虫、分支杆菌、衣原体肺炎,图3 最初3天治疗后持续发热:不明原因,病人无变化,考虑停万古霉素,发热但稳定无新病灶发现粒细胞减少在未来五天内能恢复,第三天决定是否停药防止耐药,图3 最初3天治疗后持续发热:不明原因,疾病进展,加万古霉素+对G-菌有活性的药物,肠炎引起腹痛新的或恶化的粘膜病变引流管、导管周围部位反应肺浸润药物毒性或副作用细菌变化，如起始经验治疗期间获铜绿假单胞菌,单药或者二药(无万古霉素)起始治疗加万古霉素的指征：血、病灶部位培养结果为凝固酶阴性葡萄球菌、MRSA、棒状杆菌属、肠球菌属、-溶血性链球菌、危及生命的败血症。,图3 最初3天治疗后持续发热:不明原因,广谱足量抗生素治疗一周，仍粒细胞减少性发热：EORTC d4NCI d7开始用两性霉素B抗真菌经验治疗 注意：有无全身真菌感染存在两性霉素B不总能预防真菌感染氟康唑代替两性霉素B用于：肾功能不全，不能耐受两性霉素B曲霉属等真菌感染和耐药念珠菌少见的机构无窦肺感染症状和X线检查证据未用过氟康唑预防,表3 粒细胞减少期间的诊断评估和治疗调整 发现 评估与调整持续粒细胞减少性发热(5-7天) 加抗真菌经验治疗(两性霉素B0.5-0.6mg/kg/ 日、两性霉素B脂质制剂或氟康唑400mg/日)。 如果起始治疗时已给予氟康唑，不明原因粒细 胞减少性发热持续3天时改用两性霉素B。粒细胞减少第14天或以后不 怀疑真菌感染。经验性用两性霉素B(0.5-明原因又发热，同时接受广谱 0.6mg/kg/天)或脂质制剂。胸部CT检查明确有抗生素 无真菌感染，提示真菌感染，通过痰、支气管肺 泡灌洗或活检确立培养诊断。如仍不能诊断，用 两性霉素B(1.0-1.5mg/kg/日)或脂质制剂。骨髓恢复时仍持续不明原因发 考虑肝脾念珠菌病热或复发粒细胞减少性发热抗生素经验治疗前获得血培养 G+ 加万古霉素。 G- 如病人稳定，继续起始方案； 如不稳定，起始用头孢他啶者改用亚胺培南+氨 基糖苷类。 根据培养结果和药敏调整方案。,接受抗生素治疗时获得的阳性血培养结果G+ 加万古霉素。G- 怀疑对起始经验方案耐药。 如起始用头孢他啶，怀疑产超广谱-内酰胺酶或头孢菌素酶，改用亚胺培南+氨基糖苷类； 如起始用亚胺培南，考虑嗜麦芽苛养单胞菌或耐药铜绿假单胞菌，加环丙沙星+SMZ-TMP。 根据培养结果和药敏调整方案。头颈坏死性齿龈炎 如起始方案头孢他啶或头孢吡肟，改用对厌氧菌有活性的碳青霉烯类。口腔溃疡或水疱 单纯疱疹病毒(HSV)培养，怀疑或有证据表明皮肤粘膜HSV，用阿昔洛韦5mg/kg q8h。窦压痛 怀疑需氧G-杆菌(肠杆菌科和铜绿假单胞菌)。粒细胞减少持续时间长(10天)或联用大剂量糖皮质激素时，更易致真菌感染(曲霉属、接合菌病、镰孢霉属)。检查腭和鼻粘膜有无受侵体征。用抗生素2-3天后无改善CT检查指导诊断及是否需引流。,呼吸道 上呼吸道症状 筛选社区呼吸道病毒。 粒细胞减少恢复后新的局灶浸润 可能是对旧感染的炎性反应。如无症状，观察； 如有症状，对抗生素治疗无反应，考虑支气管肺泡灌洗和活检。 粒细胞减少时新的局灶浸润 怀疑细菌耐药或丝状真菌感染。如痰和支气管肺泡灌洗无法诊断，开始两性霉素B(1.0-1.5mg/kg/日)或脂质制剂的经验治疗。 弥漫浸润 同时用糖皮质激素者，怀疑卡氏肺孢子虫感染，也可能是社区呼吸道病毒感染、细菌性肺炎和非感染原因(如出血、呼吸窘迫综合征、药物毒性)。建议紧急支气管肺泡灌洗。胃肠道 胸骨后烧灼感、吞咽痛 考虑食管炎，怀疑念珠菌或HSV食管炎，也可能是细菌性食管炎及BMT接受者中巨细胞病毒食管炎。 加用氟康唑(400mg口服或IV)和阿昔洛韦(5mg/kg q8h IV)的经验治疗。 2-3天无反应，考虑内窥镜检查。,急性腹痛 鉴别诊断同非粒细胞减少者(如胆囊炎、阑尾炎)及粒 细胞减少性肠炎。 保证抗生素方案中有足够的抗厌氧菌活性(如头孢他啶 或头孢吡肟加甲硝唑；亚胺培南单药)， 肠道休息， 腹部CT检查， 监测有无手术指征。直肠周围触痛 包括抗厌氧菌的广谱抗生素方案， 局部护理， 监测有无外科引流指征。中心静脉插管出口部位蜂窝组织炎 加万古霉素。窦道感染 加万古霉素；去除导管。导管周围结节 切开引流；如感染，加合适的抗生素，去除导管。曲霉属和分枝杆菌属引 去除导管，局部清创，可能需要窦道切除术加合适的 起的局部感染 抗微生物制剂。导管相关菌血症 加合适的抗生素。 由非常耐药的细菌病原引起的感染(如芽胞杆菌属、JK 群棒杆菌、分枝杆菌属、可能念珠菌属)，要去除导管。 对抗微生物治疗耐药或血流动力学不稳定者导管必须 去除。,图4 抗生素治疗持续时间,抗生素治疗持续时间,最重要的决定因素：ANC,3无发热的粒细胞减少时的抗感染预防缺点：毒性引起有害作用 耐药菌 真菌过度生长抗生素预防缺乏生存益处，IDSA推荐除了有患PCP危险时用SMZ- TMP外，在粒细胞减少时不常规预防用抗生素。,4 抗病毒药物的使用粒细胞减少性发热无病毒感染证据时一般不经验性用药。存在由单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒引起的皮肤或粘膜病灶，即使不是发热原因，也可用阿昔洛韦治疗，因为加强这些病灶的愈合可防止粒细胞减少时细菌、真菌等的入侵。 对阿昔洛韦无反应或耐药者少，可用膦甲酸盐代替阿昔洛韦治疗耐阿昔洛韦的疱疹病毒。新一代药物valaciclovir、泛昔洛韦比阿昔洛韦口服吸收好，可代替口服阿昔洛韦。粒细胞减少性发热者由巨细胞病毒（CMV）引起全身感染性疾病少见，但在BMT者常见。CMV感染的治疗用更昔洛韦或膦甲酸盐。更昔洛韦、膦甲酸盐或大剂量阿昔洛韦对于移植病人预防CMV感染有用。,粒细胞减少性发热者由病毒引起呼吸道感染，应使用适当的抗病毒药物。例如利巴韦林用于呼吸道合胞病毒感染，金刚乙胺或金刚烷胺用于流感病毒A感染等。,5 免疫治疗(1)粒细胞输注通过增加循环系统中的中性粒细胞数量，争取时间避免粒细胞减少时危及生命的感染，直至自体骨髓恢复功能。只用于粒细胞减少时间长、对常规治疗耐药的危及生命的感染，大部分为丝状真菌引起的难治性感染。不作为感染预防及明确感染时的常规治疗。,(2)重组集落刺激因子(CSFS)ASCO：只用于预期粒细胞减少性发热的发生率可能40%者，可减少这一人群粒细胞减少性发热发生率约50%。初治者用大多数化疗方案时不常规预防性用