凝血功能紊乱与DIC

重症患者凝血功能紊乱与DIC,河北医大三院重症医学科,止血和凝血的病生理机制炎症与凝血的双向关系DIC的病生理机制，临床表现，诊断治疗,正常的凝血过程,初步凝血（primary hemostasis）：目的为初步止血，主要是血管和血小板功能。继发凝血（secondary hemostasis）：加固初步形成的松软血小板栓，与凝血因子相关，涉及到一系列凝血 因子活化，瀑布样级联反应，最终形成坚固的血栓。,MacFarland凝血瀑布学说,Davie启动放大学说,启动阶段和放大阶段理论。体内凝血过程几乎都是由外源性凝血途径所启动。但在大多数情况下，由于组织因子途径抑制因子（TFPI）的存在，初始形成的凝血酶的量很少，其后通过内在的“截短的内在途径”产生放大效应而产生大量的凝血酶。,Hoffman细胞基地模式,凝血的启动、放大和扩布过程是在细胞表面进行的。生理性凝血主要发生在血小板表面，而血管内凝血主要发生在单核细胞表面。,抗凝机制,抗凝血酶AT蛋白C（PC）组织因子途径抑制物（TFPI）纤溶系统,抗凝血酶AT,主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，所以对如、等含有丝氨酸蛋白酶成分的凝血因子的激活具有抑制作用。单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可提高千倍以上。,蛋白C（PC）,肝脏合成，以无活性酶原形式存在于血液中。激活：凝血酶激活成为活化PC；凝血酶与内皮细胞膜上的血栓调理素（TM）结合形成的复合体对PC激活作用更大。,APC作用,在蛋白S的辅助下灭活a和a，后两者分别在外源性和内源性凝血过程中参与对和因子的激活，故可通过两个途径发挥抗凝作用。抑制a与血小板结合。灭活纤溶酶原激活抑制物促进纤溶酶原激活物释放,TFPI,内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白。在血浆中以游离和与脂蛋白结合型两种形式存在，发挥作用的是游离型。抗凝途径：先与a结合形成复合物，再与a-TF复合物结合为a-TFPI-a-TF四合体，使a-TF失活。,纤溶机制,作用：裂解纤维蛋白，使其在完成使命后能被及时清除。包括功能相互制衡的纤溶酶原、纤融酶原激活物和纤溶抑制物。,血管内皮细胞对正常止血功能的重要性,正常情况下，VEC有效地将血小板和凝血因子与具有激活能力的血管深层组织隔开；借助光滑完整的表面，使血小板和其他血细胞难以附着其表面而获得形成血栓的位点；借助产生TFPI、AT、PS、TM、HS、PGI2、NO、ADP酶等抗血小板聚集和抗凝物质的能力，VEC可以消除非防御需要的凝血威胁。,凝血与炎症,凝血系统与炎症系统在基因上有同源性。组织损伤后，同时激活炎症反应和凝血瀑布是远古种系发生的生存策略。这种联系可追溯到真核生物进化为植物和无脊椎动物时。,凝血与炎症,凝血反应在组织损伤后发挥两种关键作用：修复机械损伤，维持循环系统的完整性；包绕微生物污染物。CROSS TALK:多数免疫应答产生的炎症信号也同时促进促凝信号。凝血系统同时也可反馈和快速上调内在免疫反应。,凝血与炎症,一旦激活，炎症和凝血过程相互影响以进一步扩大效应。而细胞因子和促炎症介质可以诱导凝血、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶与蛋白酶活化受体在细胞表面发生作用，促进进一步活化和炎症。当此过程进一步泛化，超出完善的局部制衡，导致调节困难、无方向的反应，助长了炎症和凝血的恶性循环。,凝血与炎症,正常和适当的内皮表面反应是与凝血和炎症的调节直接相关。这样一个大的生理内皮器官功能失调或衰竭，可导致和表现为发展为DIC。凝血病的程度和主导为血栓或出血结局取决于遗传的和其他宿主相关因素。,凝血与炎症,如今，曾经对我们的祖先非常有益的内生性凝血和有效的炎症反应，证实对重症脓毒症患者有不良影响。限制过度的凝血和炎症的治疗措施成为重症医学主要的研究方向。关键点是限制系统炎症和凝血损害，而同时保留受控的抗微生物清除能力和局限的凝血,APC治疗脓毒症患者获得成功。,The clinical picture of an uncontrolled response by the coagulation system has two possible final outcomes: Thrombosis Bleeding,Vallet B, Wiel E Crit Care Med 2001; 29: S36,重症患者获得性凝血病,稀释性凝血病功能性凝血病消耗性凝血病静脉血栓栓塞,消耗性凝血病,19世纪DUPUY首次描述了播散性血管内凝血的临床特征。这一情况常常困扰人类，尤其是创伤和感染患者。DIC means “Death is coming.”,定义,DIC是不同原因造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。,DIC old disease new hope.,DIC病生理：首先，体内血栓形成作为中心环节。其次，血栓过程扩增，持续进展，是弥散的发病机制。其三，平行或并存激活炎症瀑布效应。其四，在此过程中微血管内皮的重要作用。,炎症诱导DIC,临床表现,早期可能有高凝表现，但易被忽略。最先引起临床医生注意的往往是存在的出血倾向，此时病情已经比较严重。重者常合并难以纠正的休克和器官衰竭。,诊断,病史实验室检查：血小板计数（PLT）、出血时间（BT）、活化凝血时间（ACT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体（D-dimmer）、鱼精蛋白副凝试验（3P试验）,治疗,1、去除引发DIC的诱因是最根本和最有效的治疗。2、补充被消耗的凝血物质：血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等。3、抗凝治疗。 首选肝素，提倡早用、疗程足。途径：皮下或持续静脉给药。疗程：直到DIC被完全控制，通常一周左右。用药期间监测APTT，维持在正常的1.52.5倍。也可应用低分子肝素。绝对禁忌：颅内出血和尚未控制的威胁生命的大出血。,4、不主张抗纤溶治疗。5、严重DIC常合并严重休克和器官衰竭，故应治疗休克和支持脏器功能。6、每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。,小结,1、凝血与抗凝平衡是机体抗损伤机制的重要组成部分。凝血与抗凝血平衡的核心是机体凝血系统和抗凝系统之间的功能平衡，以及VEC对凝血与抗凝血平衡的调节。2、炎症与凝血系统在基因上具有同源性，脓毒症中炎症反应与凝血紊乱存在广泛的“cross talk” 。 DIC例证了炎症和凝血途径间的多方面的相互影响。3、DIC展示了从适当的、局部的、代偿的凝血到失控反应的过程。4、识别循环中的凝血酶形成的生物标志，可能早期发现DIC，成为靶向治疗的有用工具。,5、诊断消耗性凝