肝素抗凝机制及与LMWH的区别

肝素抗凝机制及与LMWH的区别,主要内容,肝素、低分子肝素的作用机制低分子肝素的特点低分子肝素的应用前景,历史回顾,1916年，McLean发现了肝素20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现在只称为抗凝血酶（AT）。二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素/AT的相互作用机制,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,肝素与凝血因子的作用,AT-III结合 催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、a 和 XIIa 。只有 1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物肝素辅助因子II结合 直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,肝素的局限性(1),药代动力学局限性 与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT。,肝素的局限性(2),物理学局限性 对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用.无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合a(停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来,造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因),肝素的局限性(3),生物学局限性 骨质减少症 是由于肝素抑制成骨细胞，激活破骨细胞导致骨密度降低,血小板减少症（HIT/HITS）是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能,肝素的局限性(3),肝素的局限性(3),血小板减少症（HIT/HITS）美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素治疗36万人发生HIT12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）3.6万人死亡,Venous Limb Gangrene,Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804812.,HIT 处理措施,药物 可用 禁用 评价华法令 xwarfarin in the absence of an anticoagulantcan precipitate venous limb gangrene补充血小板 xinfusing platelets merely “adds fuel to the fire”低分子肝素 xlow molecular weight heparin usually cross-react with unfractionated heparin after HIT or HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred水蛭素/阿加曲班 xBeware renal insufficiency, antibody formation血浆置换 xremoves micro-particles formed from plateletactivation; not a standard indication 阿司匹林 x can inhibit platelet activation by HIT 氯吡格雷 x antibodies Gp2b/3a受体 x 阻滞剂,肝素与血小板的作用,肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发的出血有关肝素在不稳定心绞痛患者可促进血小板聚集,主要内容,肝素、低分子肝素的作用机制低分子肝素的特点低分子肝素的应用前景,低分子肝素的制备方法,低分子肝素 制备方法速避凝 亚硝酸解聚法 法安明 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚,普通肝素和低分子肝素的差异,作用机理,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),肝素的分子量与抗凝活性,肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,肝素作用机制,REFERENCE,低分子肝素的优势,UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及生物学方面的差异来自于LMMH平均分子量小（4500 6000 Da）分布范围窄LMWH 与其他物质结合力较低,低分子肝素与其它物质结合力低,结合靶点 生物学效应 临床意义 凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 未知 蛋白 抗凝效应预测性更高 无需监测抗凝效应 巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 血小板 受PF4影响小，肝素依 HIT发生率较低 赖性抗体发生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低,LMWHs,Venous thromboembolism (VTE)prophylaxis treatmentIschaemic heart diseaseunstable anginaacute myocardial infarction (MI)coronary stentingCerebrovascular diseaseischaemic strokeembolic strokePeripheral vascular disease,Heparins (antithrombin required)UnfractionatedLow-molecular-weightSynthetic (fondaparinux)Direct-acting agentsParenteralHirudin & bivalirudinArgatrob