晚期癌症患者常见并发症的处理

晚期癌症患者常见并发症的处理,北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院内科刘淑俊,舒缓治疗（姑息）的精髓,缓解疼痛和不适症状是人权尊重生命、提供希望、舒适和治疗。接受最终不可避免的死亡医患交流是医务人员与患者和家属的爱、关怀、分享喜悦和分担忧苦的体现,舒缓治疗（姑息）的精髓,精神上的关怀是每个人的权利，如同政治自由、医疗协助、机会均等一样重要在人们最脆弱的时刻，却遭到遗弃，得不到支持和关怀，是一种悲剧和可耻的事人类文明发展对生活质量的要求：“舒适而无痛苦，安祥而有尊严的离开人世”,高 钙 血 症,前 言,高钙血症是癌症患者常见的致命性的代谢性疾病通常发生在癌症晚期，并伴有严重的多样的症状治疗的目的是明确病因解除症状,机 制,破骨性骨吸收增加肾脏排除钙下降胃肠道对钙的吸收增强,参与机制 1,破骨细胞激活因子：(Osteoclast-activating factor），成骨与破骨活动的失衡。体外培养证实参与的炎性因子有：TGF、IL-1、IL-6、IL-11、TNF、SCF、GM-CSF等；前列腺素E2（Prostaglandin E2）可能参与局部溶骨，对高钙血症作用有限；甲状旁腺激素（Parathyroid hormone）约20%无骨破坏患者产生高钙血症称之为恶性体液性高血钙（humoral hypercalcaemia of malignancy）与肿瘤异位内分泌因子造成骨平衡失调有关；,参与机制 2,甲状旁腺相关蛋白（Parathyroid hormone-related Protein）：80%实体瘤高血钙患者有PTHrp增高，含60%骨转移者，PTHrp抗体可使恶性体液性高钙血症的动物血钙下降，但不能完全解释恶性体液性甲旁亢；VitD：有报告霍奇金淋巴瘤及其他淋巴增生疾患可致1,25(OH)2D3增高，促使钙吸收的增加。,肿瘤所致高血钙,1020癌症患者出现高血钙： 血液肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病。 伴骨转移的实体瘤：乳癌、肺癌、肾癌、少见有甲状腺癌、卵巢癌、结肠癌及胃癌、头颈、食道鳞癌。 不伴骨转移的实体瘤：肺癌、肾癌、头颈肿瘤、卵巢癌。,高血钙临床表现及分级,血钙在血清中存在的形式,扩散性游离钙：占血清总钙的4550，具生理活性。扩散性非游离钙：占5%与枸橼酸、磷酸及其他酸根结合。非扩散性钙：钙与血浆蛋白结合，不透过血管壁也无生理活性，约占总钙40，少许与球蛋白结合。 *后两者称结合钙,实验室检查,凡血清钙2.75mmol/L(11mg/dL)称为高钙血症；可发现血钾低、血磷低、血镁低；尿磷、尿钙排出增加，尿中可发现红细胞、尿比重在多尿期低；心电图：ST缩短，QT间期缩短，T波低平或倒置，严重出现传导阻滞，心律紊乱；X线可见结石、钙沉积、骨质改变。,诊 断,症状比绝对钙水平更重要实验的血钙测定值一定要根据血清白蛋白水平校正 血钙校正值=血钙实测值0.02（40-白蛋白浓度）mmol/L ； 血钙校正值=血钙实测值0.8（4-血清白蛋白浓度）mg/dL）。必须密切注意容量状态和肾功能情况；考虑除原发恶性肿瘤以外的其他导致高血钙的因素；假性高钙血症：少见 过量的钙与非白蛋白的血浆蛋白结合，导致总血清钙升高; 见于MM及MGUS的“M”蛋白增高; 血浆离子钙正常，而用白蛋白的校正公式计算则得出异常结果。,高钙血症治疗原则,预防钙的吸收：减少摄入，停用钙剂和VitD增加尿钙排出： 水化促进尿钠尿钙排出； 重者予以袢利尿剂，避免使用噻嗪类药； 监测液体入量防心衰，监测电介质紊乱，警惕低血钾、低血美的发生；减少骨吸收，增加骨形成：双磷酸盐、降钙素、糖皮质激素；病因治疗：抗肿瘤；治疗并发症：肾功能衰竭；轻度高血钙：非药物治疗水化，密切监测血钙水平及症状；症状性高血钙：积极治疗。,药物治疗,水化：由于患者呕吐，营养不良及肾浓缩功能下降而发生脱水必须纠正；0.9生理盐水持续点滴，促进钠和钙的排出；每日入量36升，监测水、电解质平衡。,药物治疗,袢利尿剂的应用：袢利尿剂抑制肾小管的髓袢升支对Na、Cl的重吸收。阻断肾小管对Ca、Mg的重吸收。故袢利尿剂应首选应用于液体超负荷状态，而不用于抗高钙血症治疗之首选。呋塞米：20mg100mg，静脉；注意水及电解质平衡，监测心、肝、肾功能，血糖及血尿酸水平，孕妇哺乳期慎用。,降钙素：（Salmon Calcitonin）密盖息Miacalcic,作用机理：抑制破骨细胞活性，刺激成骨细胞形成，降低骨吸收。使病理性升高的血钙浓度下降，减少肾小管对钙的重吸收，增加钙的排出。剂量：密盖息：510IU/kg/d溶于生理盐水500ml静脉点滴6小时以上，或将日剂量分24次缓渐注射。必须注意补水。如病情不严重可行皮下或肌肉分次注射。,降钙素：（Salmon Calcitonin）密盖息Miacalcic,不良反应：可能出现恶心、呕吐、头晕、轻度面部潮红，注射部位或全身性过敏反应。注意事项： 轻度高钙血症经水化无效时，或中度以上血钙增高与水化同时应用； 起效迅速2448小时达最大疗效； 用药后23天可出现脱逸现象（escape）如加用强的松40mg/d可延迟其发生； 与双磷酸盐类药物联合可提高疗法； 对无骨破坏的高钙血症疗效更优； 反复治疗仍有效。,双磷酸盐类药物,作用机理：阻止破骨细胞的前体细胞黏附于骨组织，影响破骨细胞的活性和数量；与骨基质理化结合，干扰骨吸收；抑制细胞因子IL6、IL1、TNF的产生；降低骨溶解过度引起的高钙血症；对体液因子造成的高钙血症无效，也不能减少肾对钙的重吸收。,注意事项：由于分子结构不同，各双磷酸盐的作用强度、疗效、给药方式、不良反应各异；用药过程注意水化，电解质及纠正钙水平以及肝肾功能监测；根据血钙增高的强度，考虑用药剂量。,药物剂量、用法、不良反应：氯磷酸钠（Clodronate）固令（骨膦）0.3mg/5ml/支（二代）固令：300mg/d静脉输注，连用五天，肾衰减半，可能有轻度恶心、呕吐、腹泻,帕米磷酸二钠：（Pamidronate）阿可达30mg/支，博宁15mg/支（二代） 博宁：60mg90mg静脉点滴34小时。亦可在24天内分次静点给药。用药后12天血钙下降，疗效可持续1个月。可出现发热、淋巴细胞减少、低钙、低磷、偶见低镁。依班磷酸钠：（Ibandronate）艾本1mg/支（三代） 艾本2mg4mg静脉点滴2小时以上 一般一周内血钙正常，疗效达34周，可能发热，血栓性静脉炎。,唑来膦酸（Zoledronic acid）择泰（4mg/瓶），天晴依泰（4mg/5ml）；天晴依泰4mg静脉滴注； 单一用药47天，血钙恢复正常，疗效可持续3040天； 可能出现流感样症状、低钙、低磷现象； 对复发性及难治性高血钙症可用8mg，文献报告疗效优于帕米磷酸二钠。,癌症患者的消瘦及营养与支持,癌症患者营养不良的发生率,恶性肿瘤营养不良是指以一系列代谢紊乱为基础，表现为消瘦或组织（脂肪、肌肉）消耗，乏力，虚弱，脏器功能受损的临床综合征。Dewys(1980年) 发现50%以上化疗前癌症患者出现体重下降，以胃癌、胰腺癌为最高（大于80%），肺癌，肠癌、前列腺癌为50%-60%，恶性淋巴瘤最低（小于50%）。Graig(1994年)报告75%以上的终末期癌症患者出现营养不良。朱步东（2001年）发现在1000例住院癌症患者中营养不良发生率为35%。,癌症患者营养不良对预后的影响及分型,预后影响：促进患者死亡，是胃癌及胰腺癌患者死亡的主要原因;在营养不良和饥饿情况下进行手术、放疗和化疗，引起机体对化疗药物。吸收、分布、代谢和排泄受障碍，使疗效下降，不良反应增加，治疗的耐受性下降，免疫功能下降，感染机会增加，术后恢复延迟，住院时间延长;患者生活质量下降，导致患者已有的躯体及心理的不适症状加重。,营养不良的分型,消瘦型营养不良蛋白质营养不良混合型营养不良,营养不良的发生机制,厌食糖代谢紊乱蛋白代谢紊乱脂肪代谢异常细胞因子,营养不良的评估1,营养不良的评估没有金标准:病史、体检（人体测量）、实验室指标、免疫指标、营养参数。体重：清晨空腹排尿后测定，受水、盐代谢的影响。综合意见认为，体重明显下降与严重下降的标准分别是一周内下降2%和2%，一月内下降5%和5%。三个月内下降7.5%和7.5%。六个月内下降10%和10%。此可构成营养不良的不同程度。根据体重可计算体质指数BMI：住院或就诊时体重Kg/身高m2。联合国粮油组织和WHO推荐成人营养状况指标，人群均值以2022为宜。BMI18.5为慢性营养不良，18.5-25为正常。国内采用BMI20（男）或BMI19（女）诊断为营养不良。,营养不良的评估2,朱步东报告129例胃癌患者用不同的测定营养不良方法的比较说明“中国成年人体质测定标准指南”具有应用价值。体脂含量测定体组成成分分析蛋白代谢的指标免疫功能低胆固醇血症反映了低脂蛋白和低内脏蛋白瘦素（leptin）,营养支持的必要性,胃肠道肿瘤患者在诊断时往往就存在体重下降Jentschura等报告术后体重下降低于10%的患者比体重丢失10%-30%者的QOL要明显好；Dewys等统计了3047位癌症患者包括胃肠肿瘤患者化疗前体重下降的预后值。在治疗前6个月内体重减轻者的中数生存期比没有体重下降者要低；Christina等对结、直肠及胃癌患者进行随机的营养支持治疗。结果发现接受个体化的营养支持加群体康复的患者比单纯康复组及标准治疗组的体重增加的速度和幅度有明显优势。到第12个月及24个月比较有统计学的显著差别（p005）。,癌症患者营养支持的适应症,手术后消化道痿，胃肠排空障碍者；抗肿瘤治疗造成严重胃肠道反应及放射胃肠炎，口腔溃疡者；头颈癌，食道癌，胃癌，胰腺癌引起吞咽困难及肠梗阻者；有手术、放疗、化疗适应症而伴营养不良者。,营养支持的手段,肠道内营养：为营养支持之首选，符合生理，便宜，简便。包括口服、鼻饲、胃造口、空肠造口、经皮内镜下胃造口等。肠道外营养：静脉途径营养，适用于化疗放疗导致严重胃肠功能障碍。术后短肠综合征，腹、盆腔广泛转移所致的肠梗阻等。免疫营养支持：应用精氨酸、谷氨酰胺核苷酸及-3脂肪酸等，达到改善营养，提高免疫及生活质量的作用。,世界卫生组织营养支持的原则,营养支持在癌症的治疗中属于支持治疗。故其治疗原则应遵循WHO姑息治疗的原则。对有根治性治疗机会并接受手术、化疗、放疗者，营养支持的目的是完成抗癌治疗，改善营养，促进机体的康复及愈合，减少不良反应及并发症。保持躯体、心理及精神的健康。对接受姑息性放、化疗及手术治疗者，营养支持的目的在于尽可能地延长生存期，减少肿瘤症状及负荷。对于抗肿瘤治疗无效者尽可能减轻造成患者痛苦的一切症状，如处理疼痛、便秘、胸腹水、抑郁、焦虑等，同时鼓历患者进食。如营养支持能提高患者生活质量也可采用。,晚期癌症患者恶液质的处理,癌症相关恶液质又称为“厌食-恶液质综合征”(Anoraxia-Cachexia Syndrome)。表现为食欲下降，碳水化合物、脂肪和蛋白代谢异常，内分泌功能下降，经常还伴有贫血。由于恶液质严重影响患者的生活质量及生存率，肿瘤防治及姑息治疗的热点之一。,癌症恶液质的原因,呕吐、腹泻、吸收不良、摄入不足和蛋白丢失；癌症造成的代谢率增高，异常的代谢过程，肿瘤代谢产物，细胞因子参与；大手术，强烈的化疗、放疗造成的器官或功能的损伤等造成。,发病机理,恶液质的药物治疗,孕酮类：可选用甲地孕酮160mg/d，最大可达800mg/d。甲羟孕酮200-500mg/d，具有增加食欲和体重而达到改善生活质量的目的，可致水潴留,预防血栓形成。抑制细胞因子，反应停（Thalidomide）已被证明对AIDS患者体重下降有控制作用，主要可抑制TNF1。口服该药100mg/d。其他：非甾类消炎药；Omega-3脂肪酸；皮质类固醇等。,恶液质患者的营养支持的不同观点,WHO “肯定生命，并把死亡看成是一个正常过程，对死亡既不延长也不促进”；多因素分析证明，终末期患者采用静脉输液的积极态度者显著减少；不同的风俗、习惯、宗教、教育程度、医生传统的职业作用是延长患者生命，“生命尊严”的价值观等；患者的生理需求，静脉补液及营养对QOL的影响。,对恶液质患者应该采取的态度,让患者及其家属更加了解这种代谢的异常。如果他们了解了厌食既是导致恶液质的原因，更是恶液质引起的结果。这样就不会强迫患者进食而造成恶心和心理压力。解释强化的肠道内、外营养并不能明显的改进患者的状况，也不能延长生存期。解释肠道外营养带来的问题和有限的益处，请患者及其家属做出决定是否采用。,对恶液质患者应该采取的态度,鼓历患者吃自己爱吃的东西，只要喜欢不要考虑其营养价值。 食品要多样化，量不宜多，宜少吃多餐。早餐可能更能引起患者的食欲。如果患者味觉下降，可多用些调味品或香料。鱼、白肉或者乳酪可以代替红肉。但肉食应吃热的，不应吃温的。注意进食时的姿势，最好坐在椅上，如体力不支也应坐在床上。卧位进食或吞咽困难者应注意头的位置。对终末期患者静脉营养是禁忌的，因既不能增加体重，也不能延长生命。肠道内营养对终末期患者仅占有限的地位。仅用于可能从中得到益处的患者。故对频死患者无需进行人工营养，因为进行性食欲下降是正常的疾病过程，非单一营养所能逆转。,癌性贫血与化疗相关性贫血的诊治,癌性贫血的发病率及特点,欧洲癌性贫血调查（24个国家、748个癌中心、15367患者参与）贫血标准12g；贫血发生率39.3，轻度（Hb：10.011.9g/dl）29.3，中度（Hb：8.09.9g/dl）8.7，严重(Hb:1g/dl,剂量减少25，如Hb升至12g/dl,停止治疗； EPO40000u S.C. 1/W； 无反应者 EPO可增至60000u S.C.1/W；,rHuEPO剂量调整,Darbepoietinerythropoiesis stimulating protein2.25mcg/Kg SC.1/w 无反应可增量至4.5mcg/Kg SC.1/W Darbepoietin 3mcg/kg S.C 1/2w 无反应可达5mcg/Kg SC 1/2w或Darbepoietin 200mcg S.C 1/2w无反应可达300mcg SC 1/2w,rHuEPO治疗的不良反应,注射部位烧灼感功能性缺铁高血压/癫痫血栓形成真性红细胞增生不良,功能性缺铁的治疗,诊断标本： 转铁蛋白饱和度 血清铁/总铁结合率100 ； 当转铁蛋白饱和度 20 % ，血清铁蛋白14g/dl（女），Hb15g/dl（男），结果发现EPO组局部无进展生存期低于对照组。乳癌细胞株具EPO受体，而外源性EPO可能刺激癌细胞 增殖。不同群体，设计不同，高的Hb靶水平，高危的血栓形 成等可能造成不同结局。,ASCO/ASH关于EPO临床应用的指南,Hb的目标值应个体化但不得12g/dl,应1g/dl,则减量或停药；EPO应用150/kg SC 3/w 时至少持续4周在评估；EPO应用68周，Hb上升12g/dl视为无效，并评估原因；EPO治疗中监测铁是否缺乏；EPO不用于MM、NHL及CLL的治疗前贫血的纠正。仅治疗有效、Hb仍低，可按化疗相关贫血治疗。,肿瘤相关性疲劳,定 义,肿瘤相关性疲劳是一种与肿瘤或肿瘤相关的持续存在的疲劳的主观感受，并干扰日常功能。,发 病 率,接受细胞毒化疗、放疗、骨髓移植或生物反应修饰剂的患者中70%-100%伴有疲劳。而75%的转移性肿瘤患者也伴有疲劳。,疲劳的筛查,根据ICD-10 1988年修正版的标准确定有无疲劳评估方法：按0-1数字法，1-3为轻度，4-6为中度，7-10为重度。4-10分需按疲劳方案治疗。7分以上则严重影响生活质量。,在上个月有二周时间每天或几乎每天出现6个以上的下列症状，其中A1是必备的症状。A1 明显疲劳、精力下降、需要更多休息，近来出现与活动水平不成比例的疲劳；A2全身乏力或肢体沉重感；A3不能集中注意力；A4懒于做日常活动；A5失眠或睡眠过度；A6睡眠也不能减轻疲劳；,A7能认识到尽力克服精力不足；A8因疲劳而感到悲伤；A9因疲劳而感到难以完成日常事务；A10能认识到近记忆力的下降；A11活动后的不适可持续数小时。B.疲劳导致社会、职业或其他机能明显下降；C.病史，体检或实验检查能证明这些症状起因于癌症或抗癌治疗；D.上述症状基本不是并发于精神疾患重症抑郁；,采取病史,疾病状况和治疗系统检查疲劳的评估：初诊及随诊患者自评-症状、程度、 持续时间、加重与缓解因素、对生活质量的影响。可纠正的相关因素：疼痛；情绪-抑郁、焦虑；贫血； 营养障碍；功能状态；并发症的筛选：感染；心、肺、肝、肾功能；神经、 内分泌系统的病变。,疲劳的功能评估计分法,疲劳主要是一种主观感受的症状，自我报告法是最广泛运用的方法。 FACT-F(Functional assessment of cancer therapy fatigue scale)含28种FACT项目，用以评估健康相关性生活质量，另外13个项目用以评估疲劳。此评估表计分明确、简单、易于使用。为癌症患者设计。,疲劳的功能评估计分法,PFS自评量表（Piper fatigue scale）。由4个部分22条项目构成，包括认识的、行为的、感觉的和情感的。是0-10数字量表应用较广的多维量表。LASA(Linear analogue scale assessment)。包括一个或一系列症状或与症状有关的结局，如生活质量、日常生活能力等。可靠、确切、广泛用于癌症人群。缺点为单维性。,治疗干预 1,对可纠正的因素予以治疗：贫血的治疗:Graspy J,Demetrig D,Cabrilove JL 等三项研究,近7000例分析，通过LASA和FACT-an法证实了贫血改善提高了生活贸量。Cleeland C等在4382例患者分析提示最佳的QOL改善见于Hb水平提升在11g-12g/dl之间。证明Hb水平正常化可减少肿瘤相关性疲劳。Vansteekiste对320例肺癌患者用darbepoietin alfa治疗，结果显示治疗组改善占56%，而对照组仅为44%（p=0.052）。,治疗干预 2,抑郁和焦虑的治疗癌痛治疗：聂鋆等观察126例重度疼痛患者经盐酸吗啡或美施康定治疗后患者日常生活、情绪、行走能力、正常工作、人际关系、睡眠和生活乐趣均有明显的提高。利他林为中枢神经兴奋剂，但极少资料证实用于癌症患者。,患者及家属的教育,医患交流鼓历患者每天进行疲劳程度的自我监测,非药物治疗1,增强体力有氧活动可减少40%-50%的疲劳感，并可改善心肺功能；但要遵循个体化原则；要循序渐进，有并发症如骨转移、粒细胞减少、血小板减少、贫血、发烧时则需修改方案；多数运动方案为每周3-5次，每次15-30分钟，使心率达到最大心率的60%-80%。过量则增加疲劳。,非药物治疗2,社会心理治疗抑郁、焦虑可加重疲劳，也可做为疲劳的症状表现；集体的支持：个体咨询、综合治疗和特殊行为干预可明显改善疲劳；其他如康复治疗、睡眠疗法和营养支持等。,其 他 1,临终患者的姑息治疗是必需的，尽量减轻所有痛苦症状。不宜再行抗肿瘤治疗及整日的营养支持，以加重疲劳。带瘤生存者目前在美国已有900万人。英国现1百万人于2005年诊断肿瘤，其中64%患者预期生存5年。我国康复会已有10万会员，而这些人的疲劳症状缺乏资料。临终患者的治疗临终患者的治疗应了解引起疲劳的原因、类型和结果。多数见于肿瘤进展、药物治疗的不良反应、疼痛（占84%）、疲劳（69%）、衰弱（60）%、和缺乏能量（61%）。也可以为功能状态、情绪、忧伤、失落感等。,其 他 2,对患者来讲，保存能量、防止耗竭、减轻不必要的活动。增加节省劳力的器械；社会心理支持、康复治疗、睡眠疗法等；药物治疗：甲地孕酮、皮质激素对减轻疲劳、提升能量水平、改善QOL有正面作用。前列腺癌患者用强的松可能比氟他胺（Flutamid，雄激素抑制剂）更能有效地改善QOL及疲劳。,今后建议,大样本。严格的设计进行不同病种的流行病学调查，并探讨疲劳症状的处理及可治疗因素的规范治疗；探讨对复发性疾病及姑息治疗针对疲劳的措施；对带瘤生存者进行有关肿瘤相关疲劳的症状、发病率、治疗及随访。,谵 妄,定 义,弥漫性脑器官功能障碍的急性紊乱状态，谵妄和其他精神错乱在生命末期常见。在频死前约80%可出现此症状，但约1/3患者可逆转。,临床表现 1,特点：急性或亚急性起病，有起有伏，部分可逆转。由于认知损害，患者不能有效诉说症状，此时的痛苦难以评估。其家属见患者激越性的表现所产生的不适的体验和痛苦也很严重。全面的认知障碍至少有下列之三项： 错觉或幻觉(多为幻视）； 思维不连贯或抽象思维，理解力下降，可有幻想； 即刻记忆和近记忆受损，远记忆力相对完整； 时间定向障碍。严重时也有人物和地点的定向障碍；,临床表现 2,精神运动性障碍，至少有下列一项： 不可预测地从活动减少迅速转移到活动过多； 反应时间延长； 语速增快或减慢； 惊跳反应增强。情感：抑郁、焦虑、易激惹、恐惧、欣快、淡漠、困惑：睡眠、觉醒紊乱；,谵妄的分类,功能亢进型（激越）：错乱、激惹、幻觉、妄想、震颤、肌震挛）；机能低下型（嗜睡）：以精神错乱、嗜睡、冷漠似抑郁）；混合型，激越和嗜睡交替出现。,鉴别诊断,应与抑郁、焦虑、失眠相鉴别；谵妄表现关键的特点是晚期病人，急性/亚急性发病，认知障碍（是患