β内酰胺类-相互作用

临床药师 张彩虹,药 物 相 互 作 用 之 -内酰胺类,2,合理使用抗生素，防止滥用，减少耐药,有效：1、抗菌谱2、耐药3、剂量大小及给药方式安全：1、不良反应2、相互作用/配伍禁忌3、特殊人群经济,3,根据对治疗的影响，可分为有益的和有害的，尚有一些属争议性的,一、药物相互作用,由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了 药物动力学和或药效学改变,4,有益的相互作用：联合用药时得到治疗适度增强或不良反应减轻的效果,有害的药物相互作用：药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败不良反应或毒性增强治疗作用的过度增强，如果超出了机体的耐受能力，也可引起不良反应，乃至危害患者。,例：1、甲氧苄啶使磺胺药增效 2、阿托品和吗啡联用，可减轻后者所引起的平滑肌 痉挛而加强镇痛作用。,有争议性的相互作用：有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其他时候也可以是有害的。例：钙盐可增强洋地黄类的作用,5,药物相互作用的分类,药效学相互作用 可分成相加、协同、拮抗、无关四种情况药物代谢动力学相互作用 影响药物的吸收、分布、代谢、排泄掩盖不良反应,例：应用降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反应，使用普奈洛尔可掩盖这些反应，但由于受体拮抗药可阻抑肝糖的代偿性分解，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性。心脏选择型受体拮抗药美托洛尔抑制肝糖分解作用较轻，但仍有掩盖低血糖反应的作用，均应避免联合应用。,6,相加作用：1+1=2 如：丙吡胺和受体拮抗药两药均有负性肌力作用，均可减慢心率和传导，合用时效应过强，可致窦性心动过缓和传导阻滞，及致心脏停博。,协同作用：又称增效，1+12如：头孢菌素与氨基糖苷类抗生素联用可增强杀菌作用,拮抗作用：既降效，1+12如：氯丙嗪具有a受体拮抗作用，可改变肾上腺素的升压作用为作用为降压作用。使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者，若误用肾上腺素以升压，则反导致血压剧降,7,吸收：加速或延缓胃排空、消化液分泌及其pH改变分布：药物与血浆蛋白的结合、竞争血浆蛋白的药 物相互作用代谢：排泄：竞争排泌、药物的重吸收（尿液pH）,8,代谢：,CYP酶系被抑制或被诱导药物转运蛋白：P-gp是一种细胞膜上的磷糖蛋白，是ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一。 影响药物吸收、分布、代谢、排泄。,9,细胞色素P450酶系,相反应：氧化还原反应，主要涉及CYP450酶家族相反应：结合反应，涉及谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸盐和甘氨酸,一种药物须经多个CYP酶代谢；约有60%的处方药须经CYP酶代谢；已经确定的CYP450家族为18个家族、42个亚族,10,人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例,11,药物对CYP450抑制包括：,通常发生在两种药物都是同一个酶的的底物时,大环内脂类在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基酸分子中的叔胺基的N-甲基，代谢物与酶分子的血红蛋白的亚铁形成亚硝基复合物，从而使酶失活。红霉素和克拉霉素最强，罗红霉素次之，阿奇霉素最弱,指药物对多个CYP亚族酶都有抑制作用伊曲康唑的杂环氮原子与CYP血红蛋白中的原子结合，从而非选择性抑制酶活性,12,葡萄柚汁中含有黄酮类、呋喃香豆素类及其它许多化学成分。黄酮类化合物柚皮苷能竞争性地抑制CYP3A4 活性。利用：如在环孢素抗排异治疗中加入一定量的葡萄柚汁, 并定期进行血药浓度监测, 可以在较安全的基础上, 既满足治疗需要, 又减少环孢素的剂量，降低治疗费用。,食物因素,13,作用(或毒性）加强或作用（或毒性）减弱。,某药的毒性加大或疗效降低,疗效提高或毒性减轻的良好效果,国外报道,当合并用药品种数为2-5、6-10、11-15、16-20种，不良反应发生率分别为4 % 、10 % 、28 % 、64%。,1、药物有多种代谢途径 2、药物有比较大的安全系数3、临床表现常以ADR形式出现，容易被普通的ADR现象所掩盖4、被疾病的临床症状所掩盖5、被患者服用的其他药对症治疗或抑制 6、其他一些未知因素。,14,配伍禁忌：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时,发生体外的相互作用,出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应,这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象。,分类：物理性配伍禁忌和化学性配伍变化,15,阿莫西林-克拉维酸 庆大霉素 沉淀头孢曲松 万古霉素 沉淀 喹诺酮类 沉淀美洛西林 氨基糖甙类 絮状沉淀 头孢哌酮 维生素B6 白色沉淀 氨溴索，氧氟沙星 白色浑浊环丙沙星 维生素C，5碳酸氢钠 沉淀 氨苄西林 沉淀氟罗沙星 NS 白色浑浊亚胺培南-西司他汀 乳酸钠注射液 沉淀万古霉素 氨茶碱 沉淀加替沙星 甲基强的松龙 白色絮状浑浊,理化配伍禁忌：理化配伍禁忌多是由于液体pH值、离子电荷等条件改变引起的浑浊、沉淀、漂浮物、变色等。,配伍药物,配伍药物,结果,16,与中药注射液的配伍禁忌,17,-内酰胺类抗生素 (-lactam antibiotics),是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素。,包括: 青霉素类 头孢菌素类 其他-内酰胺类,18,作 用 机 理,抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽的合成,19,内酰胺类抗菌药的共同特性,繁殖期杀菌剂多数品种半衰期1h左右，需每日多次给药临床应用指证广，可用于各类细菌性感染多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药相同特性品种间存在交叉耐药,为临床最为常用的一类抗菌药,20,内酰胺类抗菌药的不同特性,分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌谱不同各品种的代谢、排泄途径不同，在脏器功 能不全等特殊人群需作不同的剂量调整各品种间不良反应不同,21,-内酰胺类抗菌药物相互作用,22,-内酰胺类抗菌药物相互作用,23,一、青霉素类penecillins,特点:杀菌作用强、毒性低新品种抗菌谱广、价廉青霉素G大剂量CSF浓度高过敏反应率高,24,青霉素分类,不耐酶青霉素：青霉素、卞星青霉素,耐酶青霉素：苯唑西林,广谱青霉素：氨基青霉素：氨卞西林、阿莫西林抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林,25,青霉素G,与华法林同用，可加强华法林的抗凝血作用。与甲氨蝶呤同用，由于相互竞争肾小管分泌，可降低甲氨蝶呤的肾脏清除率，增加甲氨蝶呤毒性与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺类药同用，可减少本药在肾小管的排泄，升高血药浓度，延长血浆半衰期；但毒性也可能增加。与避孕药同用，可降低避孕药的药效，可能的机制为减少避孕药的肠肝循环与伤寒活疫苗同用，可降低伤寒活疫苗的免疫效应，可能的机制是本药对伤寒沙门菌具有抗菌性。,与四环素类、红霉素、磺胺类等抑菌药同用，可能使本药抗菌作用降低，可能的机制为相互拮抗作用(抑菌药可干扰本药的杀菌活性)。故不宜与这些药物合用，尤其在治疗脑膜炎或急需杀菌剂的严重感染时。,26,阿莫西林,与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺合用，可使本药经肾小管的排泄减少，半衰期延长，血药浓度增高。与别嘌呤合用，可增加本药发生皮肤不良反应的危险性与甲氨蝶呤合用，可使其肾清除率降低，从而增加甲氨蝶呤毒性。与避孕药合用，能刺激雌激素代谢或减少其肠肝循环，降低其药效与伤寒活疫苗合用，可降低伤寒活疫苗的免疫效应。可能的机制是本药对伤寒沙门菌具有抗菌活性。,与氨基糖苷类药合用，在亚抑菌浓度时可增强本药对粪肠球菌体外杀菌作用与-内酰胺酶抑制药(如克拉维酸)合用，本药抗菌作用明显增强。克拉维酸不 仅可以不同程度地增强产-内酰胺酶菌株对本药的敏感性，还可增强本药对某些非敏感菌株的作用，这些菌株包括拟杆菌、军团菌、诺卡菌和假鼻疽杆菌。,药物-食物相互作用食物可延迟本药的吸收，但并不能显著降低药物吸收的总量。,27,与丙磺舒合用，可减少本药在肾小管的排泄，升高其血药浓度。有报道，肌内注射前1小时口服丙磺舒1g，可使本药血药浓度峰值增加30%，半衰期延长30%。与非甾体抗炎止痛药(如阿司匹林)以及其它水杨酸制剂合用，可发生血小板功能的累加抑制作用，增加出血的危险性。与肝素等抗凝血药合用，可能增加凝血机制障碍和出血的危险与溶栓药合用，可发生严重出血。,哌拉西林,与氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)联用，对铜绿假单胞菌、沙雷菌、克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌、其它肠杆菌属和葡萄球菌的敏感菌株有协同杀菌作用。与某些头孢菌素联用，对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌和变形杆菌属的某些敏感菌株有协同抗菌作用。与头孢西丁同用，头孢西丁可诱导细菌产生-内酰胺酶而对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、变形杆菌属和肠杆菌属出现拮抗作用。与庆大霉素联用，对粪肠球菌无协同作用,28,二、头孢菌素类,。,特点：除具有青霉素高效、低毒的特点外，还具有广谱、耐酶、过敏反应发生率低等优点,29,头孢菌素类,第一代：头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒、头孢氨苄第二代：头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛、头孢丙烯第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟第四代：头孢吡肟、头孢匹罗,30,G+菌 G-菌 铜绿 肾毒性 酶稳定一代 + + + +二代 + + + +三代 + + +/+ +四代 + + + +,各代头孢菌素特性比较,31,1头孢唑啉,与庆大霉素或阿米卡星联用时对某些敏感菌株有协同抗菌作用。但可增加肾毒性与丙磺舒同用可抑制本药在肾脏的排泄，使血药浓度升高约30%与呋塞米等强利尿药同用可增加肾毒性与华法林同用可增加出血的危险性，可能的机制是同用时可导致维生素K依赖性凝血因子的合成减少与伤寒活疫苗同用可降低伤寒活疫苗的免疫效应,32,2、头孢呋辛,药物-食物相互作用食物可促进本药口服制剂的吸收。牛奶可使本药口服制剂的AUC值增高，且儿童较成人的增高幅度更显著。,与丙磺舒同用，可使本药的肾清除率降低、血浆半衰期延长、血药浓度升高。与氨基糖苷类药同用，有协同抗菌作用，但合用时也可能增加肾毒性。与呋塞米等强利尿药同用，可增加肾毒性。与抗酸剂同用，可减少本药口服制剂的吸收。与伤寒活疫苗同用，可减弱伤寒活疫苗的免疫效应,药物-酒精相互作用本药可影响乙醇代谢，抑制乙醛去氢酶的活性，使血中乙酰醛积聚，出现双硫仑样(Disulfirm)反应,33,三代头孢,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染,34,与非甾体抗炎镇痛药(如阿司匹林)或其它水杨酸制剂、血小板聚集抑制药等同用，可增加出血的危险性。其作用机制为对血小板的累加抑制所致。与产生低凝血酶原血症、血小板减少症或胃肠道溃疡出血的药物同用，可增加出血的危险性。与抗凝药(如肝素、香荚兰醛或茚满二酮衍生物)或溶栓剂同用，可干扰维生素K代谢，导致低凝血酶原血症。,头孢哌酮,与氨基糖苷类药(如庆大霉素和妥布霉素)同用，对肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同抗菌作用。与强利尿剂(如呋塞米等)、氨基糖苷类或其它头孢菌素类同用，可增加肾毒性。,药物-酒精/尼古丁相互作用本药可影响乙醇代谢，出现双硫仑样(disulfirm)反应。,35,三、其它内酰胺类,头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南单环类：氨曲南内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,36,头霉素类：二代头孢+抗厌氧菌氧头孢烯类：三代头孢+抗厌氧菌对内酰胺酶非常稳定；适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。,头霉素和氧头孢烯类,37,氨曲南：其抗菌谱窄，对G-菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差。对酶稳定，可透过血脑屏障，毒性低。对青霉素无交叉过敏性，对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。,单环类,与头孢西丁在体内外均有拮抗作用,38,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦（三唑巴坦）,内酰胺酶抑制剂,特点：它高度特异性，只攻击-内酰胺酶对人体细胞无毒性使酶灭活是自杀型、不可逆的1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性扩大抗菌谱，增强抗菌活抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦（4g 天）不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,39,共同特点为抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用。对非典型病原菌无效！适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。是产ESBLs菌株和产AmpC菌株感染疗效最佳的品种,碳青霉烯类,40,与内毒素的关系,亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放； 美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南；血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。,41,美洛培南,42,美洛培南,43,时间依赖性抗菌药物（ -内酰胺类）,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,44,时间依赖性抗菌药物,评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 timeMIC超过MIC90浓度维持时间占给药间隔间的百分率 用timeMIC%表示 40%-50%可达满意杀菌效