上海交通大学-软组织肿瘤

复发转移骨与软组织肉瘤的二线治疗策略,上海交通大学附属第六人民医院姚阳,骨与软组织肉瘤复发转移特点手术完全切除转移灶的时机复发转移性骨与软组织肉瘤预后因子复发性转移性骨与软组织肉瘤二线化疗方案、时间其他姑息性治疗方法的作用,？,外科医师切除了可见的病灶，并安装了假肢,但是还是挡不住肺转移,化疗杀死了几乎所有的肿瘤细胞,标准的中式肿瘤治疗,1,2,4,3,二线化疗达到CR,外科医师切除了可见的肿瘤，并顺带做了辅助化疗。出现广泛转移后他们怎么办？,肿瘤干细胞,常规放化疗,CSC,Apotosis and death,cytocine,metastasis,Local replase,决定了化疗的疗效,“不规范化”的肿瘤CSC,决定了复发转移及生存时间,炎症,凋亡,选择性增殖,转移性耐药克隆,自分泌,旁分泌,肿瘤细胞间的信号传导,耐药克隆对一线化疗的敏感性？耐药克隆对一线化疗的记忆？,沿用一线或改二线？,骨与软组织肿瘤转移不等于终末期,现代的医疗手段能够使近1/3转移患者能局部和全身治疗达到痊愈；约三分之一以上的病人能够通过综合治疗控制病情的发展，长期带瘤存活多年；大约还有三分之一以上患者既往有基础疾病，肿瘤细胞耐受化、放疗，或治疗不当。部分患者拒绝治疗，病情不能得到有效控制，发展为终末期。,关于骨肉瘤的内科治疗策略（我们面对的可能是耐药肿瘤细胞）,骨肉瘤化疗一线方案、药物和剂量,阿霉素（AMD）、顺铂（DDP）、高剂量甲氨喋呤（HD-MTX）、异环磷酰胺（IFO）。其中，HD-MTX是联合化疗中最重要的药物。目前认为MTX高浓度的剂量范围是812 g/m2，儿童用量高限值12 g/m2。,国内治疗目标是使骨肉瘤患者的年生存率达到60%以上，有报道超过者资料值得推敲,Rosen的T方案 、Jeffe的TIOS方案、德奥骨肉瘤Coss系列方案、 BACCI的 IOS/OS系列方案、以上各家的改良方案,关于骨肉瘤的新辅助化疗,对骨肉瘤化疗开展越早越好。肿瘤对化疗的组织学反应是影响长期预后的最重要因素。新辅助化疗反应不良者（Huvos III级 ），术后仍需化疗，理论上可换用其他药物（挽救性化疗）。术前化疗的效果在很大程度上取决于所使用的药物和化疗时间的长短。,局部动脉化疗能增加肿瘤坏死率，但不能改变无瘤生存率。多应用于需要接受保肢手术，和潜在局部复发可能性较高的患者。,新辅助化疗的标准时间和疗程？,临床诊治路径上海第六人民医院骨肉瘤,上海六院骨肉瘤一线化疗方案,一线药物及剂量:MTX：8-12g/m2DOX：60-90mg/m2DDP：80-100mg/m2IFO： 8-12g/m2,1. 参考术前疗效评估、病理类型、肿瘤坏死率决定术后化疗2. MTX后血药浓度正常用DDP3. MTX与ADM分开避免严重的肝毒性,调整给药顺序后与IOS方案比较,1.调整了MTX和ADM的间隔时间，避免了两药肝脏毒性作用的重叠 2.提高了单位时间内使用一线化疗药物的剂量强度和密度,Bacci方案: IOS/OS5,六院骨肉瘤一线化疗方案优势,1.MTX后一周使用ADM是造成严重肝损和延迟化疗的主要因素！ 2.沿用Rizzoli等方案不能保证化疗药物剂量强度和密度！,MTX化疗血药峰浓度与无进展生存及总生存的疗效关系,报道了国人大样本（532人次）HD-MTX血药峰浓度变化规律，及其不同的血药峰浓度与患者3年生存状况的关系。,高血药峰浓度组,低血药峰浓度组,OS,高血药峰浓度组,低血药峰浓度组,PFS,高血药峰浓度(Cmax500mol/L)与低血药峰浓度比较，平均DFS是50和38.4个月；平均OS分别是45.2和32.7个月；P值分别为：0.04和0.049。,个体化解救措施,意大利的Bacci等认为MTX用药剂量为8g/m2，静脉输入，持续6h,12h后CF开始解救，监测MTX浓度，如浓度1xl03mol/L追加MTX 2g/m2。,个体化解救的意义：有效的血药浓度及其维持时间是MTX疗效的保证,病例1：王某某，女性，16岁。2005年12月无明显诱因下出现间歇性左膝疼痛。06年1月X线、MRI均提示左胫骨近端骨质破坏，CT引导下穿刺病理提示软骨母细胞型骨肉瘤，Ennking分期为IIB期。于06年1月起接受一线方案新辅助化疗4次，复查MRI示病灶缩小，Ennking分期降为IIA期，符合保肢条件。06年2月行肿瘤广泛切除+人工关节假体置换手术。术后病理分型为软骨母细胞型骨肉瘤，肿瘤坏死率为95%，术后按照高恶性级别且化疗后肿瘤坏死率90%方案化疗6次，术后经过规范的康复训练，随访至今无病生存，肢体行走正常。,新辅助化疗B降为A期后保肢,病例2：李某，男性，15岁，2004年11月出现右膝关节肿痛，X片示右股骨下端骨质破坏，MRI示右股骨下端骨质破坏伴周围软组织肿块，穿刺病理提示骨肉瘤，Enneking分期为IIB期。经一线新辅助化疗4次，膝关节肿胀明显缓解，复查MRI示骨病灶明显缩小，基本符合保肢条件，家属坚决要求保肢。2005年2月行肿瘤广泛切除+人工关节置换术，术后病理示：透明细胞型骨肉瘤，肿瘤坏死率近100%。术后按照高恶性级别、新辅助化疗且肿瘤坏死率90%方案化疗6次，2009年7月随访无病生存。,新辅助化疗3次后未达到降期，坏死率达100%，保肢5年余,不手术就没有发现年生存的患者,复发转移的相关因素,与起始治疗参数均无相关性,性别、年龄（14岁）、部位血清水平手术方式：保肢、截肢、旋转成形化疗后组织反应各种IRO/OS-N系列方案,转移部位及相关治疗,5yr-RPEFS与首次EFS持续时间及肺转移灶数目相关,与首次复发治疗的医院有关,复发后年无事件生存相关因素,与化疗无关,与肺内外转移无关,老外也作广告！,Message from Author,第一次至第五次转移，局限于肺转移占所有转移50%-80%，2年内转移占61.3%（141/230）,肺转移灶大于3个占66.3% （134/202）转移灶多次开胸完全切除可以改善RPEFS及RPOS 5yr-RPEFS 27.8 %， 5yr-RPOS 28.7 %至第1次复发的时间及肺部转移灶的数目是独立预后因子二线手术+化疗阴性结果不排除化疗者均为多发病灶，值得商榷,Question by Us,转移灶数目和是否能够手术完整切除是肯定的预后因素回顾性研究，各治疗组患者的基线特征存在不均衡性，入各组人数差别较大，首次复发后手术组人数居多其他组少本研究数据跨越时间太长（1986年-1998年），治疗方法在不断改进，可能存在偏倚其他治疗方法如放疗、热疗、介入、核素治疗，等方法参与尚无法评价二线手术+化疗与单纯手术相比为阴性结果,手术CR2:114/125例(70%)，肺转移手术CR2:93/125例(74.5%),Retrospective Data n=162,肺部转移灶大于2个的肺转移患者，二线化疗可获益复发后无病生存时间是否小于24个月是重要的预后因素不能切除者，化疗能够获益，不支持第一次切除后辅助化疗肺转移灶是否位于一侧或单个病灶；超过个以上病灶，只要手术切除不影响预后,肺部转移灶亚组分析,我们对骨肉瘤肺转移的初步分析,Retrospective Data 随访年 (2003-2006，n=71例),转移灶个各占约一半所有患者均接受二线化疗，单纯化疗；化疗刀治疗；化疗手术16.9%,一线化疗药物：HD-MTX、IFO、ADM、DDP二线方案：1）含THP联合方案；2）GEM+TXT;,年生存情况分析,2年总生存为38.0%,中位生存期20.6个月，,12岁(n=10),mOS=17月；20岁(n=26) mOS=31月1220岁(n=35)，mOS=21月）12岁与20岁mOS比较（p=0.005）,转移灶个(n=36), mOS=30月，转移灶个(n=35), mOS=14月两组生存之间（P0.01）,单纯化疗(n=43), mOS=16月化疗r刀者(n=16), mOS=25月化疗手术(n=12), 无法统计化疗 vs 化疗+刀（p=0.03）;化疗 vs 化疗+手术（p=0.001）刀 vs 手术比较 （p=0.054）,年生存情况分析,COX比例风险回归分析,各变量中转移灶数和治疗模式是影响预后的独立因素,2010年8月发现肺内转移，手术切除+化疗至今定期随访,2012,8,12,2010,8,23,手术切除,r刀治疗,上海六院资料,二线方案2012 VS 2011,2012年NCCN指南骨肉瘤二线化疗方案没有更多的进展,二线化疗在转移病灶可完全手术切除的预后好患者，回顾性研究未能得出总生存获益的结论。对于转移灶不能手术切除的预后差患者，二线化疗可使患者OS延长。,转移性骨肉瘤线化疗地位,1.Saeter G; Cancer. 1995,75:1084-93. 2. Tabone MD; 2.J Clin Oncol.1994,12:2614-20. 3.Ferrari S; J Clin Oncol. 2003,21:710-5. 4.Bielack SS, 4.J Clin Oncol. 2009,27:557-65.,THP-DDP 二线治疗骨肉瘤,入组条件：复发转移性骨肉瘤，多个病灶且无手术指征，方案：THP 50 mg/m2 , d1; DDP 100-120mg/m2 , d2-3; every 3 weeks.,Qi WX，et al. Med Oncol DOI 10.1007/s1 2032-011-0021-y,疗效：ORR:13% , DCR 34.5%.,Median time to progression 2 months,Median overall survival time 10 months,GEM+TXT二线治疗,Navid F, n=10疗效：ORR：30%， DCR40% Cancer(2008)113(2),上海六院， n=18例疗效：ORR: 5.6% , DCR: 22.3%. mPFS=2months (95%CI 2-6) mPFS=8 months (95%CI 3-21),Gemcitabine 675 mg/m2 i.v. d1 8, docetaxel 75-100 mg/m2 i.v. d 8 every 3 weeks.,靶向治疗联合化疗,96Patients with Met OS HER-2 positive = 41 casesChemotherapy HerceptinEFS，OS for 30 months,HER-2 positive : EFS = 32%, OS = 59%HER-2 negative:EFS = 32%, OS = 50%,其他二线治疗药物,1. 索拉菲尼（sorafenib）：n=35例， ORR：8%，DCR：29%，1例毒性反应终止治疗。2. 奥沙利铂（L-OHP）：GEM+L-OHP, n=12例， ORR：8.3%，DCR：47.2%,Grignani G:Ann Oncol. 2011 Apr 28. Epub ahead of print) Birgit Geoerger；European Journal of Cancer 2011; 4 7: 2 3 0 2 3 8,索拉菲尼治疗肺转移患者,患者，谢xx，女性，25岁。右股骨上端普通型骨肉瘤术后伴肺转移，2012.2.29末次化疗后2012.3.4评价进展,停用化疗（该患者已经四线化疗，中药治疗不间断），2012.6.27起服用索拉菲尼400mg Bid p.o ，2012.8.13复查肺部CT基本稳定,2012-3-4 2012-6-7,2012-7-4 2012-8.13,自然病程？中药疗效？靶向治疗有效？兼而有之？,2012-1-31 2012-2-23,骨肉瘤二线治疗方案疗效比较,放疗治疗骨肉瘤骨转移,1.外照射： MD Anderson Cancer Center 对39例骨肉瘤骨转移行放射治疗中位剂量：30 Gy (range: 1070 Gy) 38部位疼痛，29部位疼痛明显缓解(76%), 4部位无改变 (10%), 5处加重 (13%). 2.内照射： 13例复发耐药的骨肉瘤骨转移患者接受 153Sm-EDTMP 治疗 ORR： 38%，2例患者治疗失败出现新的远处转移灶,Loeb DM, Cancer;2009; 115(11), 25142522. Mahajan A, Pediatr. Blood Cancer;2008; 50(5), 976982.,外照射敏感性差，需较大于70 Gy，才能获得临床反应,对骨微小转移灶疗效较好，与外照射或增敏化疗联合,肺转移单独外照射起不到治疗作用，r刀等高强度外照射有治疗作用,软组织肉瘤的内科治疗策略 将面对50余中不同类型的STS,软组织肉瘤的临床分期（AJCC,7th ed,2010),病理4分级改为3级,1.期均为G1级别2. 新增 T2b，G1为期b， 3. T2b，G2由期改为期b4. N1由期改为期,更加强调病理级别更加强调预后指导,2012年沿用,STS化疗敏感性分级,并非所有的STS对化疗不敏感,复发转移后值得尝试化疗,不同分期STS的5年生存率,Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstim for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial,Between February, 1995, and December, 2003, 351 patients were randomly assigned to the adjuvant chemotherapy group (175 patients) or to the control group (176). 258 (73%) of 351 patients received radiotherapy, 129 in each group. Overall survival did not differ significantly between groups (hazard ratio HR 094 95% CI 068131, p=072) nor did relapse-free survival (HR 091 067122, p=051). 5-year overall survival rate was 665% (588730) in the chemotherapy group and 678% (603742) in the control group. Chemotherapy was well tolerated, with 130 (80%) of 163 patients who started it completing all five cycles. 16 (10%) patients had grade 3 or 4 fever or infection, but no deaths due to toxic effects were recorded.,Lancent Oncology. Volume 13, Issue 10, October 2012, Pages 10451054,中位生存期12.4年，5年生存期67.8% （对照组）vs 66.5%（化疗组）,中位无复发生存期6.5年 vs7.55年（化疗）5年无复发生存率52.9% vs 54.9%（化疗）,STS 临床实践指南（v.1.2012),STS治疗策略的选择,软组织肉瘤化疗的药物选择,ADMIFO是一线化疗药物的基石，一线联合化疗方案主要是AI ，也可以使用ADM单药。STS有一定的器官特异性，如DTIC，GEM对平滑肌肉瘤有一定的疗效，可选用MAID方案，对其它STS，MAID疗效不优于AI，但毒性增加。对年老、全身情况差以及低到中度恶性的肉瘤患者，阿霉素单药或（脂质体阿霉素）化疗安全性较好IFO和ADM治疗STS均曾在量效关系，一线治疗不主张大剂量持续点滴,脂肪肉瘤（LPS）,男，59岁，左臀部多形性脂肪肉瘤伴双肺转移。 2012年3月9日我院行左臀部肿瘤扩大切除术， 2012年3月27日-8月18日共行8周期ADMh或EPI单药化疗， 疗效接近完全缓解（CR）的疗效）。,（2012-3-23, 化疗前）,（2012-8-17, 化疗后）,一线治疗失败后，还有哪些二线治疗的药物？剂量或方案？,治疗四肢、躯干、头颈部、腹膜后及腹腔内STS的化疗单药和方案,NCCN STS临床实践指南（V.2.2012）,STS的二线治疗,选择可能有效的二线方案和药物，有一定的病理特征依赖性可供选择的二线老药： TXT、PTX、GEM、NVB、THP，DDP，培美曲赛；二线化疗方案HD-MTX-CFR、HD-IFO（14g/m2，civ， for3-8d)、GN、GT、TT等可供选择的二线新药： ET-743、 Palifosfamide(ZIO-201)、 TH-302、苯达莫司汀、葡磷酰胺（Glufosfamide）EORTC-STBSG(EORTC 62052）,HD-IFO联合ADM二线治疗进展期STS,mTTP：6个月（310月）mOS： 7个月（310月）近期疗效（n15）： CR 、PR：各1例（13.24%) SD：12例（80.0%)； PD ：1例（6,67%)； DCR：93.3%,方案构成： IFO 12g/m2, 持续72h ADM 60mg/m2，D1 每三周重复,毒性反应： 、粒细胞减少：40.9%； 消化道反应：15.9%； 脱发：50%,孙元珏，姚阳等：中国肿瘤临床，2009，14（8）：715-718,骶尾部粘液软骨肉瘤（Extraskeletal myxoid chondrosarcoma）,女性，15岁。术后窦道流液，化疗前骶尾部肿块约9.5cm*5cm大小；4疗程IA方案（IFO 15g 持续滴72h，ADM100mg，D1）化疗后达PR，切口愈合,附睾胚胎横纹肌肉瘤（Paratesticular Rhabdomyosarcoma）,男性，19岁。化疗前双肺和胸膜多发转移伴少量胸腔积液就诊，活检诊断为STS，体检发现原发灶来源于附睾，并经病理证实。2疗程AI化疗后睾丸切除， 6疗程IA 方案化疗后CR。,其他化疗药物的选择,吉西他滨（Gemcitabine,GEM）： -单药治疗软组织肉瘤的有效率15%左右。 -作为二线治疗一线化疗失败的子宫平滑肌肉瘤GEM单药有效率20.5%，稳定率15.9%。 GEM+TXT二线治疗儿童和青少年复发难治的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤。 甲磺酸伊马替尼（ imatinib mesylate ，STI-571）： FDA除了批准伊马替尼治疗GIST外，还批准治疗隆突性皮肤纤维肉瘤。部分小样本报告对其他STS有效率在0-30%。 实际上对CD117阳性的STS作为二、三线也在使用,Okuno S,Ryan LM,Edmonson JH,et al.Cancer,2003; 97(8): 1969-1973.Look KY,Sandler A,Blessing JA,et. Gynecol Oncol,2 004,92(2): 644- 647.Hensley ML,Maki R,Venkatraman E,et al.J Clin Oncol,2002;20(1):2824-2831.R. Chugh, D. Thomas, K. Wathen, et al. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO,盆腔平滑肌肉瘤（LMS）,患者，女，48岁，外院曾予ADM+IFO、VNR+ OXA方案化疗，但病情持续进展，经2个周期GEM+TXT方案化疗后，腹水明显减少，病情显著好转，6个周期化疗后CR。,（2010-9-30,化疗前）,（2011-3-30,化疗后）,拓扑替康（Topotecan,TPT）： 用于恶性程度较高的儿童肿瘤或晚期、复发的肉瘤。 - 标准方案化疗难以控制的高危STS患者 - TPT单药治疗ESFT疗效有限，联合CTX疗效有所提高伊立替康（Irinotecan,CPT-11） - 治疗PNET、AIDS-KS有效。 - CPT-11+VCR治疗转移性RMS高度有效，RR70%,Casper ES,Christman KL,Schwartz GK,et . Cancer, 1993, 72:766Eisenhauer AE,Wainman N,Boos G,et . Proc Am Soc Clin Oncol,1995,14:175,其他化疗药物的选择,德国肉瘤组使用培美经验,疗效不好也不坏毒性不大也不小没有办法可以尝试,Trabectedin(ET-743)研究进展,进展期、复治的滑膜肉瘤 （3个中心）39例，18-67岁。四肢：23例，纵隔：6例，躯干：5例，骨盆：4例，头颈部：1例。PR 7例，RR 18%，MR 2例，SD 11例。6个月PFS：23%PR、MR、SD的m PFS分别为29周、21周、18周。,1404例AI方案化疗失败的进展期STS2005-2009年，25个中心。中位年龄：54岁（16-87岁）病理：平滑肌肉瘤35%，脂肪肉瘤15%。主要不良事件：粒细胞减少和ALT升高。504例可评价疗效： CR 1（1%），PR 36（7%），SD 166（33%），PD 229(45%)。,V307