章生化遗传2先天代谢病

1,第二节 先天性代谢病概述：,1.先天性代谢病（遗传性酶病） （hereditary enzymopathy) 基因突变使酶异常导致代谢失调引起的疾病,2,2.遗传性酶病分类据代谢类型分：糖代谢异常氨基酸代谢异常脂类代谢异常嘌呤代谢异常据代谢途径阻断的发病机理分7类（略）,3,一、先天性代谢缺陷的规律1.代谢缺陷 的原因（略）,酶完全不能合成酶缺乏酶结构异常功能性缺乏酶稳定性 酶降解速率改变酶与辅助因子结合的部位,结构基因突变,调控基因变异 酶合成数量,4,2.代谢途径,5,二、糖代谢病（一）半乳糖血症（ galactosemia )中间产物（分、型）型（经典型）1.症状：生后几天，呕吐、拒吮、腹泻。1周后：黄疸，肝肿大，腹水。12月内：白内障。几个月后：智力发育障碍，生长迟缓，血、尿中半乳糖高。,半乳糖、1-磷酸半乳糖在血中聚集，部分经尿排除。 3.遗传学：AR 4.预防和治疗： 新生儿筛查 停食乳类,代以豆浆，终生。 (吃不含乳糖和半乳糖的代乳品 出生3个月开始 )。,2. 代谢途径：,肠乳糖酶,糖原累积症（glycogen storage disease，GSD）分11型。GSD I型常见。症状：酸中毒，致患儿生长迟缓，骨质疏松，可致死，高脂血症，高尿酸血症，黄色瘤。发病机理：G6P酶缺-G6P不能转变成葡萄糖-致糖原降解受阻-糖酵解增强-丙酮酸、乳酸积累-致酸中毒。遗传特点：多为AR遗传G6P酶基因移码突变，位17号CS,5E。,8,（三）粘多糖累积症（mucopolysaccharidosis,MPS),因缺糖苷酶、硫酸酯酶等酶致粘多糖分解产物在各组织中积累分7型，参表7-4 p139MPS- H1.症状：面容粗陋，皮肤粗厚，智力低，体矮，多发性骨骼发育不良，肝脾肿大，组织细胞、尿中粘多糖高。2.机理：基因突变，缺溶酶体水解酶（-L-艾杜糖苷酸酶），致粘多糖在体内聚集（如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素），3.产前诊断：测羊水细胞特异性酶活性,9,10,11,12,13,4.遗传：型为XR,余AR 举例,其他类型（自学）,14,三、氨基酸代谢病定义：基因突变，酶缺陷，aa(amino acid)代谢异常。,15,(一）苯丙酮尿症( phenylketonuria , PKU )1.主要临床特征（经典型）,发病率为 1 / 16000。智能发育不全是本病的主要特征。患儿出生时外貌正常,约至 3 4 个月时，渐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿势呈猿步，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90 % 以上毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色。此外，患儿的汗和尿有一种腐臭味。尿中苯丙酮酸,16,17,18,弟,19,2.发病机理： 副产物,21,3.遗传特点 本病呈常染色体隐性遗传（AR），由苯丙氨酸羟化酶（ phenylalanine hydroxylase , PAH）遗传性缺乏引起。PAH 基因定位于 12q24.1，基因全长约90 kb，13个外显子，共发现216种点突变，是造成酶活性缺乏的主要原因。,22,4.预防和治疗： 1)新生儿筛查血中苯丙氨酸 2)PCR产前诊断 基因诊断 3）停乳，低苯丙氨酸饮食，终生。,23,恶性PKU与经典PKU似参p135图区别：缺二氢蝶呤还原酶，致XH4缺。（不缺苯丙氨酸羟化酶）,24,（二）白化病（albinsm)分类：1.眼型。2.眼皮肤型 型 无酪氨酸酶 型 有酪氨酸酶1）型症状：皮肤乳白，毛发银白，虹膜及瞳孔淡红，羞明，眼球震颤，日晒皮肤易灼伤。,25,26,2）机理要点：黑素细胞，黑素小体，（含酪氨酸酶）,苯丙氨酸,临床症状：皮肤、毛发白色,28,3）遗传特点：多为AR，11q14-21，有遗传异质性。4）治疗;5%对氨苯甲酸，防晒。型，酪氨酸酶无活性，AD。眼白化病，多XR,少AR。,29,（三）尿黑酸尿症 （alcaptonuria) (略）1.症状：儿童，尿黑酸尿。成人，尿黑酸尿，褐黄病（皮、耳、面、巩膜色素沉着）褐黄性关节炎。2.机理：参图，缺尿黑酸氧化酶。3.遗传：AR,3q21-q23。,30,四、核酸代谢缺陷例：嘌呤代谢病,智力发育不全、舞蹈样动作、强迫性自残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风。 患者可以活至20 多岁，多死于感染和肾功能衰竭。,自毁容貌综合症 Lesch-Nyhan 综合症。或自残综合征（self-mutilation syndrome)1.主要症状,31,2.发病机理,32,总结：基因突变HGPRT- 反馈抑制减弱或无