GLP-1类似物治疗糖尿病

GLP-1 类似物治疗糖尿病,2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483;,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,肝脏,胰岛素不足,葡萄糖输出过多,胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少),胰腺,肌肉和脂肪,高血糖,2型糖尿病病理生理研究进展八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA, Banting Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795,细胞功能减退仍是T2DM疾病进展的主因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.,距离诊断的时间(年),诊断5-7年后饮食控制失败的患者,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷细胞功能减退,降糖,6.2% 正常值上限,HbA1c 中位数(%),常规治疗*,时间 (年),罗格列酮,2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704,低血糖是血糖达标的最大障碍,1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,低血糖的危害,“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处”,低血糖,高血糖,Philp E Cryer,多数治疗随时间延长可导致体重增加,UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854865.,10.0,体重变化 (kg),5.0,-2.5,2.5,0,治疗导致的体重增加,7.5,0,3,6,9,12,随机后年数,氯磺丙脲,格列本脲,二甲双胍,胰岛素,常规治疗,肥胖或体重增加会带来多种危害,体重增加是强化治疗的障碍：将近50的患者非常担心他们的体重担心体重增加外形的影响超过了对长期并发症的担心肥胖或体重增加导致心血管危险因素增加:肥胖或体重增加与高血脂、高血压、心脏病和卒中相关体重指数(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30,1. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S14222. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S1824,2型糖尿病患者心血管疾病风险增加,糖尿病患者的心血管疾病风险高于无糖尿病者(p0.001)1高达80%的糖尿病患者死于心血管疾病2如果积极控制已知的心血管危险因素，可预防心血管死亡。,Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:22934. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 2003,理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病,2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8),尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,什么是肠促胰素？,人体内一种肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用由胰高糖素样肽-1（GLP-1）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 （GIP）组成肠促胰素产生的促进胰素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,胰岛素和胰高糖素水平的调节：肠-胰岛轴,Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585. Copyright 1979 Springer-Verlag. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. Kieffer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876913. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744.,2型糖尿病中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常,Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),正常糖耐量糖耐量受损,Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,2型糖尿病,GLP-1与GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌,GLP-1与GIP的生理作用不尽相同,神经保护食欲,心脏保护心输出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨质生成,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有治疗价值,肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,2型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽,主要内容,什么是GLP-1?,一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)可作用于胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等,GLP-1 有哪些生理作用？,GLP-1 对胰岛细胞作用,rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348,胰岛细胞:,-细胞,-细胞,-细胞,GLP-1以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖,Mean (SE); *p24 小时,97% 的氨基酸与人GLP-1同源; 通过酰基化与白蛋白结合,16碳 脂肪酸 (棕榈酰),His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,34,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,26,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,利拉鲁肽的主要临床研究结果已发表,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲双胍2,43%,8.6%,97% 的氨基酸与人GLP-1同源,53% 的氨基酸与人GLP-1同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28