结核性脑膜炎的治疗

,西京医院神经内科冯国栋赵钢,Th死平衡,结核性脑膜炎治疗进展,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎是由结核 分枝杆菌引 起的脑膜和 脊髓膜的非 化脓性炎症,结核性脑膜炎,Curr Opin Neurol 2013, 26:000000,改良抗酸染色，-干扰素释放试验和 结核分枝杆菌抗原检测为结核性脑膜 炎（TBM）的诊断带来新的希望,（改良抗酸染色）这一令人印象深刻 的结果需要在大规模研究中重复，但 有可能为长期困扰的TBM诊断难题提供 一条简单的解决方案,现象1,抗结核治疗效果不佳,现象2,治疗后患者病情反复,现象3,病情好转后遗留症状,TBM治疗三大困境,抗结核,敌我矛盾,炎症,自我矛盾,本我矛盾,并发症,TBM治疗三大问题,结核性脑膜炎治疗,1,抗结核治疗异烟肼 利福平乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺 莫西沙星,2,添加治疗糖皮质激素 英夫利昔 孟鲁司特 沙利度胺-INF IL-2,3,并发症治疗脑梗死 脑积水低钠血症,药理,抗菌机理,药代,血脑屏障,药效,配伍方案,毒理,副作用,敌我矛盾抗结核治疗,治疗方案演变,1950,2005,1952,1974BMRC试验添加R和Z,1970, 链霉素PAS 异烟肼 (H)1954,发现了吡嗪酰胺 (Z) 但产生肝毒性,疗程为12至24个月,60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药物,1970BMRC试验 添加R,疗程缩短至9个月,标准治疗方案2个月：R, H, Z, E+4 个月：R, H,疗程缩短至6个月,1980,1960,1946,链霉素首次第一个治疗方案：,用于治疗结 核,1998批准了利福喷 丁,1963发现了利福 平 (R)1961发现了乙胺丁醇 (E),2009莫西沙星 强化期治疗,2014莫西沙星 巩固期治疗,2014,疗程缩短至4个月,WHO抗结核药物分组,一线口服抗结核药物异烟肼（H） 利福平（R） 乙胺丁醇（E） 吡嗪酰胺 (Z),此组药物是最有潜力、 耐受性最好的药物， 只要实验室证据或 临床用药史提示它们 有效就应用于相应的病人,注射用抗结核药物链霉素（S） 卡那霉素（Km） 丁胺卡那霉素（Am） 卷曲霉素（Cm） 紫霉素（Vi）如果菌株敏感， 链霉素通常是 首选的注射剂， 卡那霉素及丁胺卡 那霉素为第二选择， 如果对链霉素和 卡那霉素耐药， 就应使用卷曲霉素,氟喹诺酮类药物环丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星（Mfx） 加替沙星（Gfx）同等剂量时药效从高到低排序莫西沙星加替 沙星左氧氟沙 星氧氟沙星环 丙沙星,【第1组】【第2组】【第3组】,WHO抗结核药物分组,口服抑菌二线抗结核药物 乙硫异烟胺（Eto） 丙硫异烟胺（Pto）环丝氨酸（Cs）、特立齐酮（Trd） 对氨基水杨（PAS）、氨硫脲（Th）首选：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺 如果不考虑成本、应首先选用PAS 如果需要加用2种药物 通常使用环丝氨酸 丙硫异烟胺/乙硫异烟胺或PAS 丙硫异烟胺/乙硫异烟胺和PAS合 用胃肠道不良反应发生率高，因 此只有当4组内的药物全部需要 加用时，才考虑将这两个药合用,【第4组】,疗效不确切的抗结核药物（未被WHO推荐为MDR-TB 规药物） 氯法齐明（Cfz） 阿莫西林/克拉维 酸（Amx/Clv） 克拉霉素（Clr） 利奈唑胺（Lzd）,【第5组】,常用的细胞内外杀菌药(全杀菌剂)有：异烟肼(H)、利福平(R)细胞外杀菌药:链霉素(S)细胞内杀菌药:吡嗪酰胺(z)抑菌药有:乙胺丁醇(E)等其中异烟肼和吡嗪酰胺均易透过血脑屏障且杀菌力很强。其中异烟肼和利福平疗效最佳，前者干扰结核杆 菌细胞壁的合成，后者阻止结核杆菌根据DNA制造 蛋白质，是抗结核一线药物中的首选。,药效,抗菌机理,药代,血脑屏障,TuberculousMeningitis: Diagnosis and Treatment Overview,治疗方案：,1第一阶段:强化治疗三联加一,2第二阶段: 巩固治疗二联加一？,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,OR,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,经典结核配伍方案 三联加一,异烟肼300mg/d,2530mg/Kg/d,450mg/d600mg/d,1520mg/Kg/d,链霉素15mg/Kg/d,抗结核治疗的困境, 耐药性单耐药MDRXDR, 副作用肝损害周围神经损伤视神经炎,TBM耐药分析,耐药结核配伍方案 无奈选择：增加剂量,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,16-20mg/kg/d,1500mg/d,异烟肼1200mg/d,1520mg/Kg/d,利福平,吡嗪酰胺,乙胺an丁d 醇,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,耐多药（MDR）结核配伍方案意外收获：莫西沙星异烟肼300mg/d,2530mg/Kg/d,450mg/d600mg/d,1520mg/Kg/d,莫西沙星400,800mg/d,利福平,吡嗪酰胺,乙胺an丁d 醇,Guy E Thwaites, Ronald van Toorn, Johan Schoeman。 Tuberculous meningitis: more questions, still too few answers. Lancet Neurology.,泛耐药（XDR）结核配伍方案歪打正着：利奈唑胺异烟肼300mg/d,2530mg/Kg/d,450mg/d600mg/d,1520mg/Kg/d,利奈唑胺600mg/d,毒理,副作用,药物相关肝炎后抗结核药物的再使用,因药物引起肝损害停用异烟肼。利福平、吡嗪酰胺时，应使用乙胺丁醇、链霉素（+/-）、莫西沙星，直至可重新使用异烟肼和利福平。注：莫西沙星也可引起肝损害,自我矛盾添加治疗,激素治疗TBM指征（临床）,（1）意识障碍；（2）严重中毒症状者；（3）颅内压增高或交通性脑积水；（4）椎管阻塞者。,牟军，霍康，谢鹏。皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎的研究现状。 中国防痨杂志。2008. 30(4):352354,添加治疗,grade II or III地塞米松静脉治疗4周，0.4 mg/kg/day 1周(20mg/50Kg)0.3 mg/kg/day 1周(15mg/50Kg)0.2 mg /kg/day 1周(10mg/50Kg)0.1 mg/kg/day 1周(5mg/50Kg) (接着）醋酸泼尼松口服治疗4周， 其实使用20mg/day，每周减5mg.,N Engl J Med 2004; 351(17): 1741-1751.,激素治疗TBM方法（临床）,添加治疗,自我矛盾添加治疗,自己不争气反应太剧烈,炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态、抗病、自身稳定性和正常生理活动的关键因素，炎症细胞因子主要是负责在病原体 入侵时激活机体的先天和获得性免疫系统，来消灭入侵者，而抗炎细胞因子 则主要是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理水平。如 果免疫力低下，机体就会得病，反复感染；如果不能在消灭入侵者之后及时 消除炎症，机体就会得炎症性疾病。,白三烯A4水解酶多态性决定 激素治疗敏感性,免疫抑制剂,免疫增强剂,添加治疗,糖皮质激素 英夫利昔 孟鲁司特 沙利度胺,-INF IL-2,强则抑之，弱则补之,www.themegallery.cCompany Logo om,om,www.themegallery.cCompany Logo,脑梗死脑积水低钠血症,本我矛盾对症治疗,脑积水,脑积水,分泌过多,吸收太少,循环障碍,急性期,降压不彻底,慢性期,降压不平稳,恢复期,降压不持续,脑积水治疗主要问题,急性期,降压不彻底,脑积水, 腰大池外引流,脑积水, 静脉脱水药甘露醇甘油果糖高渗盐水,慢性期,降压不平稳,脑积水,慢性期,降压不平稳, 鞘内注射 透明质酸酶 -糜蛋白酶 盐酸山莨菪碱 地塞米松,鞘内注射指征, 顽固高颅压：颅压估计400mmH2O,20%甘露醇,125-250mlq6h及口服药，效果不显，病人仍有高 颅压症状者 脑脊液高蛋白：CSF蛋白定量高达300mg%以上者 椎管梗塞：脑脊髓膜炎，有早期椎管梗塞 全身用药副作用明显：在抗结核治疗过程中，出 现肝功异常，致使部分药物停用；激素减量过程 不顺利，脑脊液不见好转或有反跳现象，继续减 激素有困难者 较重病例，昏迷、复发，复治，慢性患者：病情较重或估计有耐药者,一般INH50-100mg+地塞米松3-5mg,2-3次/周，缓慢注射病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减完如CSF蛋白很