乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展

乙肝肝移植抗病毒治疗指南荟萃以及研究进展,主要内容,HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗概述及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展,乙肝相关肝移植抗病毒治疗发展历史,Kim WR, Poterucha JJ, Kremers WK, et al. Outcome of liver transplantation for hepatitis B in the United States. Liver Transpl 2004;10(8):96874.,费用2：高 低,无预防措施,核苷类似物(LAM)低剂量 HBIG,大剂量HBIG，IV,1987-1991,1992-1996,1997-2002,5年存活率69%,5年存活率76%,5年存活率53%,5年存活率88%1,强效核苷类似物(ETV/TDF),2005-,1. Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.2. A. Takaki et al, Safe and cost-effective control of post-transplantation recurrence of hepatitis B. Hepatology Research 2014,单用抗病毒药物预防的数据汇总,1. Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473. 2. Li Jiang, et al. Current therapeutic strategies for recurrent hepatitis B virus infection after liver transplantation. World J Gastroenterology. 2010 ; 16(20): 2468-2475. 3. LAM说明书,由于同时存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治疗，52w YMDD变异型发生率(36-64)3,ADV需常规监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量2,不同治疗策略下乙肝复发机制探讨,Roche B, et al. Treatment of patients with HBV-related decompensated cirrhosis and liver transplanted patients. Clin Liver Dis. 2013 ;17(3):451-473.,大剂量HBIG,核苷（酸）类似物抗病毒治疗LAM/ADV,核苷（酸）类似物(LAM)+ HBIG,早期复发与HBIG剂量不足有关，多发生于移植前病毒复制水平高的患者；后期复发主要与HBV变异有关,依从性好的患者，复发主要与HBV变异有关,复发主要与HBV变异有关；,术后HBV复发的主要影响因素是术前HBV载量(如HBV DNA 104105 copies/ml),乙肝复发独立危险因素分析,韩国一项单中心研究，纳入1996年-2010年共553例符合标准的患者，平均随访51个月。2007年前单用大剂量HBIG，之后联合ETV63例复发（11.4%），乙肝复发的中位时间是肝移植后22个月，乙肝复发患者10年生存率54.2%,未复发患者10年生存率为95.1%,Lee S, et al. Antiviral treatment for hepatitis B virus recurrence following liver transplantation. Clin Transplant. 2013;27(5):E597-604.,多变量分析证实，术前HBV DNA 105 IU/mL、HBIG单用、HCC是乙肝复发的独立危险因素,主要内容,HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展,慢乙肝临床实践指南的发展,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-41; 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 4. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25; 5. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357. 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 8. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-39; 9. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 10. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242.11. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.12. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16. 13. Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al.Hepatol Int;2012.5.17;on line.14. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press.,APASL指南1,APASL指南3,2003,EASL4,AASLD2,AASLD5,APASL指南7,AASLD8,APASL指南9,AASLD11,中国指南12,EASL10,APASL指南13,TDF,ETV,Peg IFN,LdT,LAM,IFN,2008,2002,2001,2000,2004,2005,2006,2007,1998,1991,2009,2010,2012,ADV,中国指南6,EASL14,APASL指南,2015,NA治疗期间HBV DNA不可测比率,HBeAg （+）患者,HBeAg （-）患者,第1,2,3年LAM,第1,2,3年ADV,第1,2,3,4,5年ETV,第1,2,3年LDT,第1,3年TDF,第1,2,3年LAM,第1,2,3,4,5年ADV,第1,2,3年ETV,第1,2,3年LDT,第1,3年TDF,Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Hepatol Int, 2012, 6:531561,非头对头比较,NA治疗期间基因型耐药发生率, 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5, * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得。,Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Hepatol Int, 2012, 6:531561,非头对头比较,核苷 (酸) 类药物耐药机制,低耐药基因屏障药物更容易发生耐药,LAM、LdT和ADV仅需出现一个原发耐药基因突变位点即可导致药物敏感性下降，为低耐药基因屏障药物,ETV需同时出现3个位点突变才可导致药物敏感性下降，是目前耐药基因屏障最高的药物之一,核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理. 中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11,2015APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,评估风险状态,低风险患者-肝移植时HBV DNA不可测,无需HBIg强效NA类药物TDF或ETV,高风险患者-肝移植时HBV DNA可测-出现HBV耐药-合并HIV/HDV感染-移植时出现HCC-抗病毒治疗中依从性差,在无肝期10000 IU IV HBIg，随后每天600-1000 IU肌注/静注，持续7天，然后每周1次持续3周，再后每月1次，抗-HBs水平100 mIU/ml维持1年B1强效NA类药物TDF或ETV,B1,2012APASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,HBV-DNA可测的待肝移植患者均需要使用NA（s）治疗(IIA)。肝移植后，LAM+低剂量HBIg（400-800IU肌注/天*7天，后400-800IU/月）可有效预防HBV复发（IIA），LAM+ADV或ETV单药治疗的方案也可考虑（IIA）肝移植后（至少大于12个月）可改HBIg为ADV（IIA），低风险患者可改为LAM单药治疗（IA）低风险患者：移植前HBV-DNA不可测，或拉米夫定治疗+乙肝疫苗使用后有持续有效HBs-Ab浓度,Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update， Hepatol Int, 2012, 6:531561,2012 EASL指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,对于HBsAg阳性的HBV相关终末期肝病或HCC患者，行肝移植治疗前，建议用强效、高耐药屏障的NA药物治疗，使其移植前尽可能使HBV DNA达到最低水平(A1)拉米夫定和/或阿德福韦联合HBIg可将移植肝感染风险降低至10%以下最近数据显示，单用ETV预防HBV复发安全有效对肝移植患者来说，由于钙调神经磷酸酶抑制剂联合应用，肾毒性必须考虑，肾功能必须密切监测（C1）,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection,2009AASLD指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,移植前HBV DNA低载量或不可测的患者，若无复发的高风险因素，可停用HBIG，采用抗病毒药物（单药或联合）长期预防性治疗（2B）HBV复发患者需终生抗病毒治疗。低基因屏障的药物联合治疗的疗效优于单药治疗。HBV复发低风险的患者可停用HBIG（1B）,Anna S. F. Lok1 and Brian J. McMahon2，Chronic Hepatitis B: Update 2009， HEPATOLOGY, September 2009,2010中国指南肝移植后乙肝复发的预防和治疗,HBV DNA可测，则在肝移植前1-3月口服LAM治疗；术中无肝期应用HBIG；术后长期使用LAM+小剂量HBIG（II）第1周每日800IU，以后每周800IU至每月800IU应用，并根据HBs-Ab水平调整用量和间隔低复发风险患者，可考虑停用HBIG，采用LAM+ADV联合治疗（II）低复发风险者：肝移植前HBV-DNA阴性，且移植两年内HBV未复发者,中华医学会肝病分会，中华医学会感染病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版），中华肝脏病杂志，2011,1-19,2014中国肝癌肝移植临床实践指南,中华医学会器官移植学分会中华医学会外科学分会移植学组中 国医师协会器官移植医师分会,中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）,中华消化外科杂志,2014,13-7,预防方案的改变,ETV或TDF单用或联合小剂量HBIG的预防方案越来越受到重视,主要内容,HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的必要性及复发危险因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗指南推荐HBV感染肝移植患者的抗病毒治疗的研究进展,ETV联合不同剂量HBIG的安全与疗效分析,评估ETV联合不同剂量HBIG用于乙肝相关性肝移植患者的安全性与疗效一项3b期、单组、开放性研究，共纳入65例乙肝相关性肝肝移植患者,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,研究目的,研究设计,ETV 1.0 mg, 每天一次,72周,OLT,联合 HBIG (不同剂量)*,72 周,*98% (64/65)的患者接受HBIG治疗，其中，44%的患者接受大剂量HBIG （ 10,000 IU ）The 1.0-mg dose was selected because some patients were expected to be lamivudine-experienced.,患者基线特征,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,*包括非典型增生结节（1）和局灶性病变（1） N=64,ETV有效抑制乙肝复发,在72周内，参与分析的61例患者中，病毒学复发的患者为061例患者中，2例患者HBsAg复阳，但均保持HBV DNA不可测。72周时，累积无HBsAg复发比例为96.55%,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,周 基线 0-4 4-12 12-24 24-36 36-48 48-60 60-72 72-84 61 61 60 57 57 57 54 13 0 1 1 1 0.9833 0.9833 0.9833 0.9655 0.9655 0.9655,处于风险的患者数 HBsAg未复发患者比例,安全性分析：不良事件频率和性质与预期一致,95.4%的患者发生治疗相关的不良事件，严重不良事件为55.4%(感染、胃肠道紊乱、急性肾功能衰竭等）。所有严重不良事件的性质与频率与预期一致所有治疗的患者中，共有5例死亡，但均与研究药物无关,Perrillo R, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl. 2013;19(8):887-95.,肝移植接受平均5年NA(s) 治疗的疗效分析,一项来自香港玛丽皇家医院，单中心回顾性队列研究， 2003年1月至2011年5月共纳入362例乙肝相关性肝移植患者，随访时间53个月，评估乙肝肝移植患者NA(s)单用预防乙肝复发的长期疗效LAM （100mg，qd） ( n =176)ETV （0.5mg，qd） ( n =142)以LAM+ADV为主的联合治疗( n =44)所有患者均不予HBIG治疗结果：第 1, 5, 8 年的累积生存率分别为95, 88, 83 %第8年的HBsAg转阴率及HBV DNA不可测率分别为88%及98%,Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2013; 108:942948.,无乙肝（n=236）乙肝（n=362）,p=0.734,患者基线特征,Fung J, et al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for h