前列腺癌李晔雄

前 列 腺 癌,中国医学科学院中国协和医科大学,李 晔 雄,肿瘤医院放疗科,前列腺癌TNM分期AJCC1997,T1a:组织学上肿瘤5%切除组织,T1b:组织学上肿瘤5%切除组织,T1c:穿刺活检发现肿瘤,T1: 临床不可触及或影像学阴性,T2: 肿瘤局限于前列腺,T2a:肿瘤侵及一叶,T2b:肿瘤侵及两叶,T3: 肿瘤侵透前列腺包膜,T3a:单侧或双侧包膜外侵犯,T3b:肿瘤侵及精索,T4: 肿瘤固定或侵及临近结构如膀胱、直肠、盆壁,前列腺癌TNM分期AJCC1997,N0:无区域淋巴结转移,N1:区域淋巴结转移,N,M0:无远处转移,M1:有远处转移,M,M1a:区域外淋巴结转移,M1b:骨转移,M1c:其它部位转移,Gleason 2-4:分化好,Gleason 5-6:中度分化,Gleason 8-10:分化差,Gleason 评分,Gleason 7:中低度分化,治 疗 方 法,随诊观察,手术,放射治疗,激素治疗,化疗,早期前列腺癌的治疗,随诊观察,根治性前列腺切除术,放射治疗 外照射和组织间照射,前列腺癌观察的建议,预测寿命8-10年,年龄70-75岁,T1-T2,PSA110 ng/ml,Gleason8分,两个穿刺点阳性,早期前列腺癌观察结果,5 years,10 years,Chodak, et al. NEJ M, 330:242, 1994,Cancer Specific SurvivalGleason 2-498% 87%Gleason 5-797% 87%Gleason 8-1067% 34%,Metastases Free SurvivalGleason 2-493% 81%Gleason 5-784% 58%Gleason 8-1051% 26%,T1-T2,局限早期前列腺癌的手术治疗,适应证,手术方法,治疗结果,辅助治疗,前列腺癌手术治疗适应证,T1-2N0M0,年龄12年,前列腺癌手术治疗方法,经耻骨后根治性前列腺切除术,预经会阴根治性前列腺切除术,神经保留性前列腺切除术,前列腺癌根治术结果,10年总生存率: 75%,10年疾病专项生存率: 90%,5年bNED: 59-84%,10年bNED: 47-74%,目前为止，尚缺乏早期前列腺癌根治术和放疗的严格的随机研究！,大量的回顾性研究证明早期前列腺癌根治术和放疗疗效相同！,放射治疗是早期前列腺癌的根治性治疗手段！,前列腺癌的放射治疗,外照射 常规外照射 三维适形放疗(3D-CRT) 调强适形放疗(IMRT),组织间照射,前列腺癌的放射治疗,靶区定义,盆腔预防照射,三维适形和调强适形放疗,放疗和激素综合治疗,前列腺癌放疗适应证,T1-2N0M0: 放射治疗,T1-2N1M0: 放射治疗+激素治疗,T3-4N0-1M0: 放射治疗+激素治疗,前列腺癌的三维适形和调强适形放疗,耻骨,膀胱,前列腺,直肠,前列腺解剖和淋巴引流,三维适形和调强适形放疗,靶区: GTV, CTV, PTV,模拟定位及治疗计划实施,照射剂量增加能提高局部控制率 和生存率?,正常组织毒副作用,三维适形和调强适形放疗,靶区: GTV, CTV, PTV,模拟定位及治疗计划实施,照射剂量增加能提高局部控制率 和生存率?,正常组织毒副作用,GTV=CTV: 整个前列腺精囊,靶区确定,多灶性, 且常侵犯两叶.,常有前列腺包膜受侵. cT1-2, 15-66%有包膜受侵.,前列腺包膜受侵机率,临床特点 包膜受侵(%),T1a, 低分级 15-30%T2b, 低分级 40%T2b, 高分级 66%,前列腺癌精囊受侵机率,临床特点 隐性精囊侵犯(%),临床分期T111%T222%PSA正常16%增高27%肿瘤分级分化好5%分化中等21%分化差33%,Marks et al. 1992,PTV = GTV外放1.0 cm 后方(直肠)外放0.5 cm,靶区确定,器官移动: 平均约为0.5 cm,摆位误差,前列腺移动的临床研究(节选),作者 例数方法 移动度(mm) 最大值(mm),Ten Haken 50 直肠内30-50cm3造影剂 62% 5 20,Schild 18 直肠内60-180cm3造影剂 17% 5 17 11 膀胱内60-180cm3造影剂 9% 5 8,Balter 10 膀胱充盈,每周显像 AP: 4.5 7.5 Lat: 1.7 2,Roeske 10 膀胱充盈,每周CT,AP:-0.43.9 5.3 (mean) 和第一次CT比较Lat:-0.6 0.7 SI:-0.23.2 6.3 (mean),Vigneault 10 每疗程EPI, AP: SD 3.5 10.8 和第一次EPI比较 Lat: SD 1.9 8.8 SI: SD 3.6 9.9,Rudat 28 每周CT, 膀胱和直肠排空, AP: SD 3.7, 13 和平均位置比较Lat: SD 1.9 7,Langen KM, et al. IJROBP, 50:265, 2001,前列腺移动产生的位置变化,膀胱体积、直肠充盈度和 治疗体位影响前列腺位置,前后和上下方向移动较大, 侧位方向移动较小,精囊位置变化大于前列腺,Langen KM, et al. IJROBP, 50:265, 2001,前列腺移动产生的位置变化,运动方向 标准差(SD),前后方向 1.5-4.1 mm两侧方向 0.7-1.9 mm上下方向 1.7-4.5 mm,Langen KM, et al. IJROBP, 50:265, 2001,CTV是否包括盆腔?,靶区确定,盆腔预防照射存在争议!,支持盆腔预防照射证据,不支持盆腔预防照射证据,前列腺癌淋巴结阳性率,因素 淋巴结转移(%),临床分期T210-25%T342-60%PSA10 ng/ml63%Gleason2-4分15%5-7分40%8-10分60%,Partin et al. 1993,不支持盆腔预防照射研究证据,回顾性分析Zagars 1987, Rosen 1985, Perez 1986Aristizabal 1984.,随机研究:EORTC 77-06,RTOG 77-06: 入组条件,445例T1b或T2N0M0,淋巴造影或剖腹探查证实 无盆腔淋巴结转移,Asbell, 1988, 1995,不支持盆腔预防照射随机研究,RTOG 77-06,Asbell, 1988, 1995,随机分组,前列腺照射,盆腔+前列腺照射,不支持盆腔预防照射随机研究,RTOG 77-06: 结果,Asbell, 1988, 1995,盆腔照射 无盆腔照射 P,5年生存率 80% 78% 0.05,5年无病生存率 90% 88%0.05,12年局部复发率 22% 27%=0.2,12年生存率 38% 43%=0.4,不支持盆腔预防照射随机研究,支持盆腔预防照射研究证据,回顾性分析McGowan 1981, Ploysongsang 1992, Seaward 1998, Perez 1996, Bagshaw 1984.,随机研究:无,支持盆腔预防照射回顾性研究(1),963例T1-3N0M0,淋巴造影或CT证实 无盆腔淋巴结转移,Perez CA, IJROBP, 36:573, 1996,盆腔照射 无盆腔照射 P,10年盆腔复发率 22% 32%0.41,Perez CA, IJROBP, 36:573, 1996,T2+高中分化,10年盆腔复发率 32% 7%0.72,T1b,c-2+低分化,10年盆腔复发率 22% 37%0.07,T3+高分化,10年盆腔复发率 23% 46%15%,Ploysongsang SS, Urology, 40:18, 1992,支持盆腔预防照射回顾性研究(3),盆腔照射 无盆腔照射 P,5年总生存率 92% 70%0.025,T2,5年总生存率 72% 40%0.0004,T3,5年无病生存率 63% 45%0.023,高中分化,局部复发率 16% 34%0.017,全组,CTV不需包括腹主动脉旁,靶区确定,随机研究:RTOG 75-06,RTOG 75-06: 入组条件,T1b-T2N1M0,T3N0-1M0,Pilepich, IJROBP, 12:345, 1986,腹主动脉旁照射随机研究,无盆腔外淋巴结转移,Update, IJROBP, 40:765, 1998,448例,随机分组,盆腔照射,盆腔+腹主动脉照射,RTOG 75-06: 入组条件,Pilepich, IJROBP, 12:345, 1986,腹主动脉旁照射随机研究,Update, IJROBP, 40:765, 1998,RTOG 75-06: 结果,Pilepich, IJROBP, 12:345, 1986,腹主动脉旁照射随机研究,Update, IJROBP, 40:765, 1998,未降低局部区域复发率,未提高总生存率(65%),未提高无病生存率(40%),前列腺癌预后分组,靶区确定和治疗,预后好 预后中等 预后不良,定义 Gleason分级 6分7分 8-10分,PSA(ng/ml) 72 Gy,激素治疗无无放疗第一天开始,MDACC & CAMS,正常组织耐受剂量,正常器官 体积 剂量,膀胱 50%60 Gy直肠 50%50-60 Gy 25%70 Gy股骨颈 5%50 Gy,MDACC,三维适形和调强适形放疗,靶区: GTV, CTV, PTV,模拟定位及治疗计划实施,照射剂量增加能提高局部控制率 和生存率?,正常组织毒副作用,调强适形放疗的步骤,体位固定,CT模拟,剂量验证,CT模拟校位,网络传输计划文件,PortalImage,治疗计划,治 疗 计 划,勾画外轮廓、靶区和正常组织,布野：方向和剂量等,剂量体积约束条件,计划系统优化,剂量分布评估: 靶区和正常组织DVH 剂量分布,计划输出: 计划报告打印 输出治疗文件-DICOM, Lantis, Shaper,前列腺癌的IMRT,剂量验证: 调强计划验证,强度分布 (Intensity map),等中心点剂量: 3-4%,X胶片,电离室,剂量分布: 10 ng/ml,照射剂量对生存率的影响(1),77 Gy P,4年无PSA复发生存率 54% 71% 77% 10 ng/ml和T1-2,4年无PSA复发生存率 61% 93% 0.05,照射剂量对生存率的影响(2),照射剂量对生存率的影响(3),64.8-70.2 Gy75.6-86.4 Gy P,预后好: T1-2, PSA 10和Gleason 6,5年无PSA复发生存率 77% 90% 0.05,预后中等: 任一项高于上述值,5年无PSA复发生存率 50% 70% 0.001,预后不良: 2或3项高于上述值,5年无PSA复发生存率 21% 47% 0.002,Zelefsky MJ, 2001,MSKCC: 回顾性分析,时间（月）,时间（月）,时间（月）,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,100 80 60 40 20 0,%生存率,100 80 60 40 20 0,100 75 50 25 0,预后好,预后中等,P=0.05,(185),(89),P=0.001,(263),(140),(288),(135),预后差,P=0.002,75.6-86.4 Gy,64.8-70.2 Gy,Zelefsky, 2001,MSKCC: 回顾性分析,照射剂量对生存率的影响(3),74 Gy 74 Gy P,5年无PSA复发生存率 56% 71% =0.003,5年无远处转移率 88% 97% =0.0004,5年疾病专项生存率 94% 99% =0.007,5年总生存率 79% 88% =0.01,Hanks, 1999,Fox Chase: 回顾性分析,照射剂量对生存率的影响(4),Cleveland: 回顾性分析,Lyons JA, 2001,10Gy或Gleason6分,738例T1-T3,57.6-78 Gy,照射剂量对生存率的影响(5),回顾性分析: PSA10 ng/ml,Pinover, 2000,72.5 Gy 72.5-75 Gy 76 Gy P,T2b-T3, Gleason 7-10分或神经侵犯,5年无PSA复发生存率 70% 75% 94% 0.006,照射剂量对生存率的影响(6),适形放疗: 高剂量照射,降低局部复发率,提高生存率,三维适形和调强适形放疗,靶区: GTV, CTV, PTV,模拟定位及治疗计划实施,照射剂量增加能提高局部控制率 和生存率?,正常组织毒副作用,适形放疗和常规放疗毒副作用比较,适形放疗 常规照射 P,II度泌尿胃肠道毒性 34% 57% 0.001,Hanks, 1995,II度直肠毒性 5% 15% =0.01,Dearnaley, 1999,随机对照研究,Hanks, 1995，,Dearnaley, 1999,适形放疗和常规放疗毒副作用比较,MDACC: 随机对照研究,适形放疗 常规照射 (78 Gy) (70 Gy) P,5年II度膀胱毒性 9% 20% =0.8,5年II度直肠毒性 21% 14% =0.4,Pollack A, 2000,直肠毒性的剂量体积效应,MDACC: 随机对照研究,Pollack A, 2000,直肠体积 照射剂量 II度直肠毒性(5年) P,25% 70Gy 37%,30%直肠接受70Gy,三维适形放疗毒副作用-剂量关系,MSKCC: 回顾性分析,适形放疗 适形放疗=75.6 Gy 75.6 Gy P,5年II度直肠毒性 14% 5% 0.001,5年II度膀胱毒性 13% 4% =0.01,Zelesky MJ, J Urol, 2001, 166:876,三维适形放疗直肠毒性的影响因素,直肠壁照射体积,直肠最高照射剂量(Dmax),50%等剂量曲线包括的直肠体积,年龄,糖尿病史,Skwarchuk MW, IJROBP, 2000, 47:103,三维适形和IMRT毒副作用比较,MSKCC: 回顾性分析,适形放疗 调强放疗 81 Gy 81 Gy P,3年II度直肠毒性 14% 2% 0.005,3年II度膀胱毒性 相同 相同,Zelesky MJ, J Urol, 2001, 166:876,3D-CRT和IMRT: 正常组织毒性,和常规照射比较降低了毒副 作用。,三维适形放疗时, 直肠、膀胱 毒性和剂量相关。,IMRT和三维适形放疗比较, 进一步降低了直肠毒性。,放疗合并激素治疗能否改善生存率？,全世界共有4组随机研究,局部晚期前列腺癌,临床/病理T3N0-1或T1-2N+,肿瘤体积25 cm3除外,前列腺癌切除术, 侵透包膜或精索,1987-1992，中位随诊5.6年,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,RTOG 85-31,Lawton CA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:937-946, 2001,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,Lawton CA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:937-946, 2001,随机分组,放疗+诺雷德(goserelin),RTOG 85-31,放疗,RTOG 85-31：治疗分组,Lawton CA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:937-946, 2001,RT+激素,RT,入组例数 488 489,除外 11 21,分析例数 477 468,PSA分析例数 438 429,RTOG 85-31：病人特点,Lawton CA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:937-946, 2001,RT+激素,RT,Gleason score 2-5 69 (14%) 74 (16%) 6-7 256 (54%) 248 (53%) 8-10 152 (32%) 146 (31%),Nodes Negative 337 (71%) 345 (74%) Positive 140 (29%) 123 (26%),Acid phosphatase Not evelated 308 (65%) 309 (66%) Elevated 169 (35%) 159 (34%),Prostatectomy No 406 (85%) 400 (86%) Yes 71 (15%) 68 (14%),RTOG 85-31：结果,Lawton CA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:937-946, 2001,RT+激素,RT,8年局部复发率 23% 37% 0.0001,P,8年远转率 27% 37% 0.0001,NED(无病生存率) 36% 25% 0.0001,PSA-NED 32% 8% 0.0001,8年总生存率 49% 47% =0.36,证据1： RTOG 85-31,Lawton CA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:937-946, 2001,降低了局部复发率和远处转移率,提高了无病生存率和生化生存率,未提高总生存率,提高Gleason 8-10未手术的总生存率,内分泌治疗合并放疗,T2b-4N0-1M0,肿瘤体积25 cm3,盆腔RT 45 Gy，Boost 15-20 Gy,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,RTOG 86-10,Pilepich MV, et al. IJROBP, 42:177, 1998,Pilepich MV, et al. Urology, 45:616-623, 1995,Zolodex 3.6 mg/m, flutamide 250 mg, Tid,Pilepich MV, et al. IJROBP, 50:1243, 2001,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,随机分组,放疗+诺雷德 +缓退瘤(放疗前2个月),RTOG 86-10,放疗,Pilepich MV, et al. IJROBP, 42:177, 1998,Pilepich MV, et al. Urology, 45:616-623, 1995,Pilepich MV, et al. IJROBP, 50:1243, 2001,RTOG 86-10：长期结果,RT+激素(N=226),RT(N=230),5年局部控制率 54% 29% 0.001,P,5年远转率 34% 41% NS,8年总生存率 70% 52%=0.015,Pilepich MV, et al. IJROBP, 50:1243, 2001,8年局部控制率 42% 30% =0.016,8年远转率 34% 45% =0.04,8年bNED 24% 10% 0.0001,Pilepich MV, et al. IJROBP, 42:177, 1998,证据2： RTOG 86-10,降低局部复发率和远处转移率,提高无病生存率和生化生存率,提高总生存率,内分泌治疗合并放疗,Pilepich MV, et al. IJROBP, 50:1243, 2001,Pilepich MV, et al. IJROBP, 42:177, 1998,T1-2和Gleason 3分或T3-T4,占91%,中位年龄71岁,415例入组，410例可分析,1987-1995年, 中位随诊时间45月,EORTC 22863：入组条件,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,Bolla M, et al. NEJM, 337(5):295-300, 1997,Bolla M, et al. IJROBP，45:147, 1999,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,随机分组,放疗 + 诺雷德3.6mg/月至3年,EORTC 22863,放疗(50 Gy+20 Gy boost),Bolla M, et al. NEJM, 337(5):295-300, 1997,Bolla M, et al. IJROBP，45:147, 1999,EORTC 22863: 结果,RT+激素,RT,P,5年生存率 79% 62% =0.001,Bolla M, et al. NEJM, 337(5):295-300, 1997,5年无病生存率 85% 48% 0.001,5年局部控制率 97% 77% 0.001,8年生存率 78% 62% 0.001,8年无病生存率 75% 40% 0.001,Bolla M, et al. IJROBP，45:147, 1999,证据3: EORTC 22863,降低了局部复发率和远处转移率,提高了无病生存率和生化生存率,提高总生存率和无病生存率,内分泌治疗合并放疗,Bolla M, et al. NEJM, 337(5):295-300, 1997,Bolla M, et al. IJROBP，45:147, 1999,Sweden: 入组条件,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,Granfors , et al. J Urol, 159:2030, 1998,pT1-4N0-3M0,91例入组,原计划需500例, 因中期分析结 果阳性中止进一步随机分组.,中位随诊9.3年,Sweden: 结果,局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗,Granfors , et al. J Urol, 159:2030, 1998,RT+激素,RT,P,无病生存率 69% 39% 0.005,疾病专项生存率 73% 56% 0.06,证据4：Sweden,提高无病生存率,内分泌治疗合并放疗,Granfors , et al. J Urol, 159:2030, 1998,局部晚期前列腺癌放疗合并激素治疗疗效优于单纯放疗(Level I Evidence),治 疗 建 议,局部晚期前列腺癌放疗合并内分泌治疗(Grade A),放疗合并激素治疗激素治疗时间？,内分泌治疗时间,RTOG 85-31,EORTC 22863,放疗结束前一周开始用goserelin，结束时间不定,放疗后goserelin 3年,RTOG 86-10,放疗前2个月用goserelin，放疗中用Flutamide 至放疗结束,激素治疗时间的随机研究,Ongoing trial: RTOG 92-02,随机分组,放疗+Zoladex+Flutamide 2年,Zoladex+Flutamide 2月+放疗,RTOG 92-02：入组条件,1995年开始,1554例病人,T2C-T4,Hanks GE, et al. Proc Am Soc Clin Oncol, 19:327a, 2000,RT+短激素,RT+长激素,P,bNED control 54% 79% =0.0001,远转失败率 17% 11% =0.001,RTOG 92-02：初步结果(5年),Hanks GE, et al. Proc Am Soc Clin Oncol, 19:327a, 2000,局部失败率 13% 6% =0.0001,无病生存率 34% 54% =0.0001,疾病专项生存率 87% 97% =0.07,RT+短激素,RT+长激素,P,T3/4或T2+Gleason 8-10,DSS 86% 90% =0.03,RTOG 92-02：亚组分析结果(5年),Hanks GE, et al. Proc Am Soc Clin Oncol, 19:327a, 2000,Gleason 8-10,DSS 78% 90% =0.007,OS 69% 80% =0.02,激素治疗时间非随机研究,RTOG 85-31：575例T3N0M0,RTOG 86-10：418例T2-3N0M0,Horwitz EM, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:947-956, 2001,上述两组共993例病人,280例RT+激素，时间不定,295例RT,418例RT或短时间激素治疗,激素治疗时间非随机研究,Horwitz EM, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 49:947-956, 2001,长期激素 + 放疗,短期激素 +放疗 单放 P,bNED (5-yrs) 52% 27% 14% 0.0001,DMF(failure) 24% 34% 39% 0.0001,CSF(failure) 15% 23% 24% =0.008,OS 50% 51% 44% =0.2,CSF: cancer specific failure; DMF: distance metastasis failure.,早期前列腺癌的组织间照射,适应证,方法,疗效,并发症,早期前列腺癌组织间照射治疗选择,粒子植入,外照射+粒子植入,Gleason评分 2-6分 7-10分,PSA(ng/ml) 10,原发肿瘤 T1-2a,T2 孤立结节2cm,活检 单侧病变双侧病变或包膜受侵,前列腺体积 60 cc 60 cc,永久性粒子植入治疗方法,粒子选择,CT为基础的治疗计划,超声引导下粒子植入,剂量计算与评估,I-125和Pd-103的物理特性,I-125,大小 0.8 x 4.5 mm 0.8 x 4.5 mm,半衰期 2 cm 2 cm,初始剂量率 8-10 cGy/h 20-24 cGy/h,Pd-103,半衰期 60 天 17 天,能量 28 KeV 21 KeV,最大照射剂量 160 Gy 120 Gy,永久性粒子植入的副作用,轻度刺激