艾思瑞科室会贵阳年会

艾思瑞吡非尼酮胶囊,吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）临床应用,北京协和医院 呼吸科 徐作军,吡非尼酮的简介和作用机制,吡非尼酮治疗IPF的临床应用,4,艾思瑞 吡非尼酮胶囊 原研1.1类新药,IPF临床和治疗现状,概要,特发性肺纤维化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）定义,2011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南定义：慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎，局限于肺部原因不明、主要出现在老年患者表现为劳力性呼吸困难，进行性加重，肺功能恶化，预后差组织病理学和/或影像学HRCT表现为普通型间质性肺炎(UIP),Am J Respir Cri Care Med.,2011,187,788-824,Raghu, G. et al. AJRCCM.2011, 183.788-824.,IPF自然病史,2013年9月发布的ATS/ERS IIP新分类共识指出：IPF的自然病程多样性，可以长期稳定，可以慢性进展，可以快速进行性进展，可以在病程中出现急性加重。,IPF的发病机制,吸烟，环境暴露-粉尘，微生物因素，胃-食管返流微吸入,Wynn T A. J. Exp. Med. Vol. 2008, No. 7, 1339-1350.,IPF药物治疗推荐：糖皮质激素 + 硫唑嘌呤糖皮质激素 + 环磷酰胺,Am J Respir Crit Care Med 2000. 161：646664,2000年ATS/ERS IPF专家共识,缺乏循证医学证据,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,2011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF循证指南,9,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,（2010年5月30日前文献证据）,2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐,对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者, 建议最好从弱不推荐使用药物中选择 。,弱不推荐治疗临床研究-2010年5月30日后的新证据,11,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐（修订）,Behr J, et al. , German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis, Pneumologie 2013; 67: 81111.,结合2011年IPF指南和新的循证医学证据的发表，德国IPF专家委员会在2013年2月发布诊断和管理IPF的德国指南,2013年德国IPF指南新推荐,目前没有确凿的证据支持使用任何药物可以提高IPF患者的生存率。推荐吡非尼酮作为IPF患者（FVC%预计值在50-80）的一个治疗选择。不要单独或联合使用以下任何药物以改变IPF进展：安倍生坦、硫唑嘌呤、波生坦、复方新诺明、吗替麦考酚酯、泼尼松龙、西地那非、华法林。建议患者口服N-乙酰半胱氨酸（属于英国未注册获批药物）于IPF治疗，但不确定收益。,（1）Guidance from Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis，NICE technology appraisal guidance 282, NICE 2013, Last modified April 2013.（2）The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis， NICE clinical guideline 163， .uk/cg163，Issued: June 2013.,2013年6月英国NICE发布诊断和管理疑似IPF指南，对于药物治疗IPF的建议：,2013年英国NICE IPF指南推荐,对充分知情同意，有强烈药物治疗意愿的IPF患者，考虑患者的价值观及意愿，综合考虑现有的指南和新的循证证据，帮助患者做出药物治疗的决策。依据已有的循证医学证据，目前可选择的药物限于：,吡非尼酮（目前唯一获IPF治疗适应症） N-乙酰半胱氨酸,IPF治疗的药物选择,综合国际权威指南,推荐吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）,90年代美国开始研发,2015预计美国上市近30个欧洲国家上市,2012加拿大、韩国上市,2008日本上市,2004年FDA和EMA授予孤儿药称号,2011欧盟EMA批准德国、法国、英国等上市,2013年12月中国上市,吡非尼酮（Pirfenidone,PFD)发展历程,2014 预计完成ASCEND III期研究；PIPF-012研究(CAPACITY延伸）,新型抗纤维化的口服小分子化合物，属于吡啶类药物，美国FDA和欧盟EMA授予孤儿药的称号。在酒精和氯仿中溶解，但在水中最大的浓度为2%。分子可以透过细胞表面不需要受体。是全球第一个，也是目前唯一一个获得特发性肺纤维化（IPF）适应症的治疗药物。,吡非尼酮概述,吡非尼酮（PFD)结构式,化学名称：5-甲基-1-苯 基-2- (1氢)-吡啶酮分子式：C12H11NO分子量：185.22,吡非尼酮作用机制,吡非尼酮从多途径有效抑制肺纤维化进程,抗纤维化 抗炎 抗氧化,Shi, et al., J Clin Pharmacol. 2007;47(10):1268-76.,吸收：口服吸收迅速(tmax =0.33 -1个小时), 食物影响吸收（大约减少20%) 。分布：生物利用度高，血浆蛋白结合率大约在50-58%左右，在肝、肾、肺等血流丰富的部位浓度较高。代谢：主要由肝脏代谢酶CYP1A2降解，降解产物为无活性的5-羧基-吡非尼酮。排泄：半衰期短(t1/2 =2-2.5个小时) ，24小时内80%以上通过尿液排出，其中95%为无活性降解产物，低于1%以药物原形排出。,最高血药浓度与剂量呈线性相关，与时间无关，证明无明显的药物蓄积现象,吡非尼酮药代动力学,吡非尼酮主要不良反应有：皮肤症状：皮疹、光过敏、皮肤瘙痒胃肠道反应：恶心、食欲不振、返酸、呕吐、腹泻神经系统症状：头昏、疲乏肝酶异常:谷氨酰基转肽酶 (g-GTP)升高吡非尼酮相对安全，严重不良反应较少见，减量后可改善，或停药后可恢复。,吡非尼酮不良反应,Macas-Barragn et al（review). Fibrogenesis & Tissue Repair 2010, 3:16.,吡非尼酮目前获批的适应症为轻、中度特发性肺纤维化。由于组织纤维化发生过程都是基本一致的，依据吡非尼酮的作用机制和体内分布特点，还在肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化中开展临床研究，显示具有一定抗纤维化的疗效。,吡非尼酮临床应用,3,吡非尼酮治疗IPF的临床应用,抑制巨噬细胞对TGF-1基因的过度表达；抑制巨噬细胞对TNF-的翻译和合成；抑制其他炎症介质的分泌，如肺泡巨噬细胞因子和趋化因子的分泌；清除羟自由基，呈剂量依赖性；抑制与胶原合成相关的热休克蛋白47; 降低肺成纤维细胞合成基质胶原；抑制T细胞（CD4和CD8细胞)增殖；但不影响调节性T细胞（Treg cell),（1）Rouhani FN, et al., Am J Respir Crit Care Med 2009, 1;180:1114-21.（2）Visner GA, et al., Transplantation 2009, 88:330-8. （3）Nakayama S, et al., Life Sci 2008, 82:210-7.,吡非尼酮（PFD）在体外（In Vitro)研究显示：,In vitro 研究显示吡非尼酮抑制肺纤维化病理过程,In vivo 研究显示吡非尼酮有效抑制肺纤维化进程,吡非尼酮治疗IPF的国际临床研究,Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosisH. Taniguchi, M. Ebina, Y. Kondoh, T. Ogura, A. Azuma, M. Suga, Y. Taguchi, H. Takahashi, K. Nakata, A. Sato, M. Takeuchi, G. Raghu, S. Kudoh and T. Nukiwa, and the Pirfenidone Clinical Study Group in Japan,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(SP3研究-日本73个中心、随机、双盲、安慰剂控制、III期临床研究）,日本吡非尼酮治疗IPF的III期临床研究,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,研究设计,275例IPF患者以2:1:2 分为三组：高剂量组，吡非尼酮1800 mg/d; 低剂量组，吡非尼酮1200 mg/d; 安慰剂组主要研究终点：52周肺活量（VC）改变次要研究终点：无进展生存期（PFS）,主要研究终点：52周时VC的改变（ Change in VC ),#: P0.1,根据ANCOVA调整平均值作比较（VC变化的负值和正值分别代表与基线比较的恶化和改善）,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,（n=103）,（n=104）,n=54,无论是高剂量组还是低剂量组，吡非尼酮与安慰剂组比较显著减少VC的下降（p=0.04）。,吡非尼酮减少肺活量（VC）的下降,次要研究终点：无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS),Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,log-rank test p-value,吡非尼酮治疗延长无进展生存期（PFS）,显著不良反应,不良反应光过敏皮脂缺乏性湿疹食欲不振腹部不适头昏鼻咽炎上呼吸道感染g-GTP升高白细胞下降,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,高剂量组比安慰剂组更明显出现： 光过敏、食欲不振, 头昏 和升高的谷氨酰基转肽酶 (g-GTP) 。低剂量组比安慰剂组更明显出现： 光过敏、皮脂缺乏性湿疹、腹部不适和白细胞下降。相反，安慰剂组比吡非尼酮组更明显出现： 呼吸道感染，譬如鼻咽炎和上呼吸道炎症。,不良反应,结论,吡非尼酮作为一个新型抗纤维化药物，治疗IPF超过52周，可以减少肺活量（VC）下降的速度和提高无进展生存期（PFS），而且相对安全、耐受性好。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069,CAPACITY III期临床研究,CAPACITY：Clinical Studies Assessing Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes，评估吡非尼酮在特发性肺纤维化的临床研究 ：有效性和安全性结果的研究。PIPF-004和PIPF-006两项相似的多国家III期随机临床试验：2006.4-2008.11， 澳大利亚、欧洲和北美的13个国家110个中心。CAPACITY研究目的：证实吡非尼酮可以减缓肺功能下降的效应。,注*：考虑日本人群和美国人群的体型不同，以日本研究所用剂量1800mg/d, 在美国应用2403mg/d。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069,研究设计,PIPF-004,PIPF-006,合并研究,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,A:004研究,从24周开始，吡非尼酮（2403mg/d)组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.007）。,B：006研究，从12周开始到48周前，吡非尼酮（2403mg/d)比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.005）。,C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少了FVC%的下降（p=0.005）。,主要终点：吡非尼酮对FVC%预计值的影响,Kaplan-Meier 分析A:004研究，吡非尼酮（2403mg/d）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了36%（p=0.023）；B：006研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异；C：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达26%（p=0.025)。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,合并研究,PIPF-004,PIPF-006,次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响,与基线比较，6MWT距离的平均改变,与安慰剂组比较，吡非尼酮（2403mg/d）组在72周时显著减少患者6MWT距离的下降（p=0.0009)。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069. Pirfenidone, Pulmonary Allergy Drugs Advisory Committee. March 9, 2010.,p=0.0009,合并研究,次要研究终点：004和006研究合并分析,004和006合并研究分析显示，无论是在研究任何阶段还是治疗效应阶段，与安慰剂组相比，吡非尼酮出现全因死亡率和IPF相关死亡率更少。,全因死亡率和IPF相关死亡率,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,恶心皮疹消化不良头晕呕吐光敏厌食关节痛失眠腹胀食欲减退肠胃不适体重减轻腹痛无力咽痛瘙痒热潮红,不良事件发生率,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,吡非尼酮组最常见的不良反应：胃肠道反应：恶心、消化不良、呕吐、厌食皮肤症状：皮疹和光过敏头晕吡非尼酮的不良反应和剂量呈相关性，程度一般轻度到中度。,不良反应,与安慰剂组相比，吡非尼酮治疗72周时显著减少肺功能指标FVC的下降，延长了PFS，减少患者6MWT距离的下降。与安慰剂组相比，吡非尼酮出现全因死亡率和IPF相关死亡率更少。吡非尼酮安全，耐受性好，常见不良反应为胃肠道反应、皮疹和光过敏，程度在轻度到中度，一般不需要终止治疗。因此，吡非尼酮能够减缓IPF肺功能下降而且有较好的安全性，可以作为IPF患者一个合适的治疗选择。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.,结论,对肺活量（VC）绝对值变化的两项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，吡非尼酮减少VC值的下降（MD 0.08，95%CI 0.013-0.13）。对无进展生存期（PFS）的三项研究的荟萃分析结果显示，与安慰剂组比较，吡非尼酮减少疾病进展的风险达到30% (HR 0.70, 95% CI 0.560.88) 。与安慰剂比较，吡非尼酮是目前为止唯一一个治疗IPF在无进展生存期（PFS）方面有显著疗效的药物。,Spagnolo P, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010; 9:CD003134.,2010年Cochrance荟萃分析吡非尼酮治疗效应,VC绝对值改变的荟萃分析,无进展生存期（PFS）的荟萃分析,Okuda R., Respiratory Medicine (2013) xx, 1-7,吡非尼酮在IPF临床实践中扩大应用,轻-中度IPF患者，重度IPF患者？进展性IPF患者？,回顾性分析2008-2011年期间用吡非尼酮治疗的76例IPF患者临床资料；评价吡非尼酮治疗IPF治疗前后6个月的有效性和安全性。,吡非尼酮的主要不良反应：轻度厌食（42%，但是84%在减量（1200mg/d）后改善）；平均在治疗90天左右出现，与IPF患者年龄、疾病严重程度、以及激素和/或免疫抑制剂使用无相关性。光过敏（18.4%）；肝酶升高（g-GTP,AST,ALT)(20%)；乏力,口服吡非尼酮的安全性,FVC,DLCO,KL-6SP-D,吡非尼酮治疗前后6个月的有效性,治疗前6月和后6月的结果显示：FVC下降（-188ml vs -19ml）；DLCO下降（-8.5 3% vs -7.9 3.4%，治疗后提高0.6%）；血清标记物，如KL-6和SP-D水平下降。,结论：口服吡非尼酮耐受性较好；对于轻度-重度-重度IPF和/或进展性IPF都有获益效应。,4,艾思瑞 （吡非尼酮胶囊） - 原研1.1类新药,艾思瑞（吡非尼酮胶囊）在国内的研发历程,2001年：开始自主研发，国际同步；2004年11月：以化药1.1类新药最先向SFDA申请注册-（X0406924-X0406925);2005年：获得SFDA临床批件；2006-2008年：完成II期临床试验；2010年3月：向SFDA申报新药证书 ；2011年9月：获得SFDA发布吡非尼酮胶囊-化药1.1类-新药证书；2013年12月：国内上市,药理学研究：可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维的生成。动物急性毒性试验和动物长期毒性研究：未见明显毒性反应。遗传毒性及生殖毒性研究：无致畸性。全身系统影响：单次给药或连续7天给药,对实验动物的呼吸系统、心血管系统和精神神经系统无影响。,非临床安全性数据与来自欧盟EMA网站公布的吡非尼酮的数据呈一致性。,临床前研究证实思瑞（吡非尼酮胶囊）的安全性,研究目的： 主要评价艾思瑞（吡非尼酮）的安全性 研究方法： 单次给药：低剂量组（200mg、400mg）、高剂量组（800mg 和1200mg） 多次给药：剂量组（400mg、600mg）； 一日三次，连续给药七天 所有受试者均完成了试验，无人退出研究结果:单次给药：低剂量组均未出现不良反应；高剂量组出现轻度不良反应，主要为消化道反应、头晕头痛。多次给药：低剂量组1例出现一过性皮疹；高剂量组出现不同程度的消化道反应。结论： 吡非尼酮较为安全，没有发现与药物相关的严重不良事件。,I期临床研究证实艾思瑞（吡非尼酮胶囊）的安全性,临床研究参与单位,艾思瑞（吡非尼酮胶囊）治疗IPF的II期临床研究,研究目的： 主要评价艾思瑞（吡非尼酮胶囊）治疗中国IPF患者的疗效和安全性研究方法： 多中心、随机、双盲、多剂量、平行对照试验 基础治疗之上，给予试验性药物给药方案： 试验组一：吡非尼酮胶囊 600mg tid 口服 试验组二：吡非尼酮胶囊 400mg tid 口服 对照组一：安慰剂 6粒 tid 口服 对照组二：安慰剂 4粒 tid 口服 连续给药十二月 观察指标:DLCO(一氧化碳弥散量）改变6 分钟步行试验（6MWT)动脉血氧饱和度（SaO2),方案设计, DLCO%,DLCO%,吡非尼酮对Dlco的影响,治疗12个月时， 吡非尼酮（1800mg/d)组的DLCO%与基线比较没有出现明显改变； 安慰剂组的DLCO%与基线比较出现明显下降； 吡非尼酮（1800mg/d)组与安慰剂组比较，有统计学显著差异（P0.05)。,动脉血氧饱和度（SaO2),运动