肾上腺素激动

第九章 肾上腺素受体激动药,Adrenoceptor Agonists,内容提要,第一节 构效关系及分类 第二节 肾上腺素受体激动药 第三节 、肾上腺素受体激动药 第四节 肾上腺素受体激动药,是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs）。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类 （sympathomimetic amines）。,概念,第 一 节 构效关系及分类,第九章,一、构效关系,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为 -苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成： 苯环、碳链、氨基。,第一节 构效关系及分类,1. 苯环上化学基团的不同 2. 烷胺侧链碳原子上氢被取代 3. 氨基上氢原子被取代 4. 光学异构体,1)儿茶酚胺(catecholamines) 属儿茶酚胺的药物有： 肾上腺素 去甲上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺,3，4位为OH基,2)非儿茶酚胺,属非儿茶酚胺的药物有： 间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新福林）,3)儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间长、短有关。儿茶酚胺外周作用强，中枢作用弱;易被COMT灭活,维持时间短；非儿茶酚胺外周作用弱，中枢作用强不易被COMT灭活,维持时间长。,2.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,3.胺基上的氢被不同基团取代后， 药物对、受体选择性产生改变。如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、 2受体有活性，对受体无活性。,（1）受体激动药： 去甲肾上腺素，间羟胺， 去氧肾上腺素。 （2）、受体激动药: 肾上腺素，多巴胺 ，麻黄碱。 （3）受体激动药: 异丙肾上腺素，多巴酚丁胺,药物分类,第 二 节 肾上腺素受体激动药,第九章,去甲肾上腺素（noradrenaline , NA）,【体内过程】 吸收 口服不产生吸收作用，因迅速被肠液破坏。 不肌注和皮下注射，因强烈血管收缩，可引起局部组织缺血坏死。 临床上一般采用静脉给药。 消除 主要被COMT，MAO破坏。肝脏是外源性NA代谢的主要器官。也可被再摄取。由于NA进入机体后迅速被代谢和摄取 ，故作用时间短。,【药理作用】 对受体具有强大的激动作用 对1受体激动作用较弱 对2受体无作用,1. 血管激动血管1受体,使血管收缩,主要是 小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管 肾脏血管 脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管,冠状动脉舒张,灌注压增加,冠脉流量, 间接作用：心脏兴奋,腺苷增加,冠脉扩张,冠脉流量, 血压,灌注压,冠脉流量, 激动突触前膜2受体 负反馈抑制NA的释放,2.心脏：,离体心脏：心率,传导加快,心输出量,(+)1受体,窦房结兴奋,传导,心率,(+)1受体,心收缩力,整体心脏：心率 ？,心输出量,减压反射作用：血压 反射性心率,3. 血压,小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。,【临床应用】,1.休克 （1）休克（出血性休克不用）早期血压明显下降时，小剂量、短时间应用，以保证心脑等重要器官血液供应。 （2）另外可用于：休克经补充血容量而血压仍不回升或外周阻力降低及心排出量减少者。,注意：休克的关键是微循环障碍和有效循环量下降，所以休克治疗的关键在于改善微循环和补充血容量。,2.上消化道出血：1 - 3mg稀释后口服 3.药物中毒低血压的治疗 ：氯丙嗪中毒,【不良反应及禁忌症】,1. 局部组织缺血坏死 如发现药液外漏或滴注部位皮肤变白应如何处理？,（1）停止注射或更换部位。 （2）热敷。 （3）0.25%普鲁卡因局部封闭。 （4）受体阻断剂。,2. 急性肾功能衰竭 3. 禁忌证：高血压，动脉硬化症，器质性心脏病及少尿、无尿，严重微循环障碍的病人。,间羟胺 metaraminol阿拉明 aramine,1. 作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。 （1）直接激动受体，对1受体作用弱； 可促使NA的释放，所以有直接作用和间接作用。 （2）不易被MAO破坏，故作用时间长。 2. 可作为NA的代用品 3. 主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克,去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine） 甲氧明（methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine） 1. 作用与NA相似，但较弱，维持时间长。 2. 应用 （1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。 （2）防止麻醉时的低血压。 （3）阵发性室上性心动过速。 原因：通过血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心率减慢。 （4）扩瞳 原因：激动瞳孔开大肌上受体。 特点：作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。,羟甲唑啉（oxymetazoline，氧甲唑啉） 阿可乐定（apraclonidine） 是外周突触后膜2受体激动药。 羟甲唑啉收缩血管，滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎。 阿可乐定主要用于青光眼的短期辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压的回升。,第 三 节 肾上腺素受体激动药,第九章,肾上腺素（adrenaline） 【体内过程】 1.口服：大部分被肠液破坏，吸收后在肠黏膜、肝内破坏，故口服达不到有效血药浓度。 2.皮下注射：因局部血管收缩而吸收慢，维持时间 1小时左右。 3.肌肉注射：吸收快，维持10-30分钟。,直接激动、受体， 产生较强的型和型作用。,1. 心脏：兴奋心脏1受体。 特点：作用快、强。 缺点：心肌耗氧量明显增加，易引起 心律失常。,【药理作用】,2. 血管 因体内不同部位血管平滑肌细胞上、受体分布密度不同，故作用复杂。 （1）皮肤黏膜血管：收缩最明显。 （2）内脏血管，尤其肾血管：收缩明显。 （3）骨骼肌血管：扩张（受体占优势）。 （4）脑和肺血管：作用弱，有时由于血压升高而被动扩张。 （5）冠状血管：扩张（激动冠状血管 2受体；心脏兴奋，代谢产物增加引起）。,3.血压 小剂量：收缩压升高（心脏1受体兴奋），舒张压不变或稍下降 较大剂量：收缩压和舒张压均升高。 注意：在低浓度时受体对肾上腺素的敏感性高于受体； 高浓度时受体对肾上腺素敏感性高于受体。,4.平滑肌 （1）支气管： A. 强大的舒张作用。 B. 收缩支气管黏膜血管，降低毛细血管通透性， 有利于消除支气管黏膜水肿。 C. 抑制肥大细胞释放组胺等过敏物质。 （2）胃肠平滑肌张力降低。 （3）膀胱逼尿肌舒张（2受体）； 膀胱括约肌收缩（受体）。 可引起排尿困难和尿潴留。,5.代谢 代谢增强，耗氧量增加，肝糖原分解增加， 血糖升高等。 6中枢神经系统 肾上腺素不易透过血脑屏障，治疗量时一般无明显中枢兴奋现象，大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等。,【临床应用】,1. 心脏骤停：一般采用心内注射，同时配合 有效的人工呼吸，心脏挤压，纠正酸中毒等。 注意：对电击伤所致心脏骤停禁用；但在有心脏除颤器或利多卡因等除颤条件下仍可应用。,心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）,2.过敏性疾病：1）过敏性休克, 小血管扩张，毛细血管通透性 血浆容量 和外周阻力，血压,支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿 呼吸困难,心脏抑制, 收缩血管，使血压上升 （+）心脏，扩张冠脉， 改善心功能 扩张支气管，收缩支气管粘膜血管 ， 减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难,过敏性休 克的的特点,肾上腺素为治 疗过敏性休克 的首选药物,心跳无力,2）. 支气管哮喘 （1）强大的支气管平滑肌松弛作用。 （2）支气管黏膜血管收缩，有利于消除黏膜水肿，有利于通气。 （3）抑制肥大细胞释放组胺等过敏物质。 （4）主要用于支气管哮喘急性发作。3）血管神经性水肿及血清病：缓解症状,3. 与局麻药配伍作用：延长局麻药作用时间；减少吸收中毒。 注意：手指、足趾、阴茎等手术不加肾上腺 素，以免影响局部血液循环。 1：25万, 一次用量不超过0.3mg 4. 局部止血：鼻黏膜及齿龈出血,【不良反应及禁忌症】 1. 量大可致心律失常，血压升高，头痛等 2. 禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。,【体内过程】 1. 因口服在肠和肝破坏，一般采用静脉注射。 2. 在体内迅速被COMT和MAO破坏，作用时间短。 3. 不易透过血脑屏障，几无中枢作用。,多巴胺（dopanine ,DA）,【药理作用】作用机制：激动1、1及DA受体 兴奋心脏（1作用） 血压 （ 作用） 肾脏血管扩张（ D1 作用）,药理作用,(+) DA受体,小剂量(2g/kg/分),血管扩张,肾、肠系膜、冠脉, 10g/kg/分,(1),心 血 管 作 用,(+)心1受体,心脏 兴奋,20g/kg/分,(+) 1受体,收缩血管,心 输出量,促进神经末梢释放NA,(2)肾脏,肾 血 管 扩 张,激活DA受体,利尿,大剂量激 活受体 收缩肾血管,少 尿,肾血流,滤过率,排钠排水,【临床应用】 （1）抗休克：各种休克，如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。尤其对伴有心功能降低，尿量减少而血容量已补充的休克较好。 （2）急性肾功能衰竭：与利尿剂合用疗效较好。,【不良反应】 1. 治疗量一般较轻，如恶心、呕吐等。 2. 剂量大或静滴过快可引起心律失常， 肾血流减少，肾功能下降等，一旦发生： （1）及时减量或停药。 （2）必要时可用酚妥拉明。,Ephedrine (麻黄碱）,系中药麻黄中提取的生物碱，药用品人工合成。2000年前神农本草经有“止咳逆上气”记载。,麻黄碱（ephedrine） 1. 基本作用与Ad相似，其特点为： （1）性质稳定，可口服 （2）作用温和而持久 （3）中枢兴奋作用强 （4）易产生快速耐受性,2. 作用机制（1）直接激动、受体 （2）促进NA的释放发挥间接作用,药理作用,1.心血管：（+）心脏1受体, 收缩力增加 、心排出量增加、心率反射性下降，两者抵消，心率变化不明显。,升压作用缓慢而持久，内脏血流减少，冠脉、脑、骨骼肌血流量增加,管 2. 扩张支气管, 肾上腺素，缓慢而持久,3. CNS兴奋,(+)大脑皮层下中枢 不安,失眠,4. 快速耐受性,机理：受体饱和、递质耗竭、亲和力下降,临床应用 （1）支气管哮喘：预防或轻症治疗 （2）鼻黏膜充血引起的鼻塞 （3）防止某些低血压 （4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿的 皮肤黏膜症状,第 四 节 肾上腺素受体激动药,第九章,异丙肾上腺素 （isoprenaline） 作用机制激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。,【体内过程】,1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与 硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。4.因较少被MAO代谢，作用时间较AD略长。,药 理 作 用,血管：兴奋2骨骼肌和冠脉血管扩张,血压：收缩压 舒张压,支气管扩张：兴奋 2受体 ，抑制组胺释放,代谢：增加糖原分解，增加组织耗氧量， 游离脂肪酸 ，升血糖作用弱,心脏肾上腺素,临床应用,支气管哮喘：急性发作,缓慢型心律失常： 度房室传导阻滞,心脏骤停：传导阻滞或 窦性心动过缓引起,感染中毒性休克：中心静脉压高、心排出量低,【不良反应】 1.心绞痛、心肌炎、甲亢不用。 2.易发生心动过速及室颤。,多巴酚丁胺 (dobutamine) 药