抗菌药的PKPD理论及其临床应用

抗菌药物的治疗学进展,一、临床药物治疗学定义: 是通过应用药物手段治疗疾病,达到消除或控制病因与致病因素,减少或解除病人的痛苦,维持机体内环境的稳定性,缓解或治愈疾病,保护或恢复劳力,保持病人生存质量以及预防疾病复发为目的的一门学科。,二、临床治疗学的方法: 手术性治疗; 非手术性治疗。 非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。,三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断： 主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。,四、治疗原则： 1.树立对病人的全面观点; 2.一切从实际出发; 3.始终坚持个体化原则; 4.树立发展观点.,五、药物治疗注意事项 1.了解药物； 2.如何评价疗效； 3.联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题； 5.谨慎使用新药； 6.利用循证医学指导临床用药。,第一节 感染性疾病的治疗原则 一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病. 其特点是:有感染的病原体; 确定感染的部位。如脑膜炎、蜂窝组织炎等,二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗； 2病灶的处理；糖尿病足等 3对症支持治疗； 4基础疾病的治疗。,三、抗菌药物的临床应用一)、抗菌药物临床应用指导原则 1、抗菌药物治疗性应用基本原则(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。,（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头孢派同）呋喃妥因（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方 案应、肝肾功能、心功能 选品种：给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。,. 给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗菌药物的局部应用宜尽量避免：（耐药、过敏性增高 ）给药次数（浓度依赖、时间依赖） 疗程：一般体温正常、症状消退后7296小时。但败血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。,仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用,几个基本概念:缓释制剂; 控释制剂; 靶向制剂;抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。,抗菌药物的临床药理 抗菌药物的体内过程 吸收 许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全,分布 主要全身分布。但下列部位特殊骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺:氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、 曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时CSP浓度MIC CSP浓度MIC CSP浓度0.8） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁、四 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙、培氟 阿米卡星 万古,二）、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。,3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。,外科手术时抗菌药的预防应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药,）清洁手术： ）清洁-污染手术： ）污染手术： 抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。,给药方法：接受清洁手术者，在术前0.51小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500ml)，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一剂即可。接受清洁污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。,第二节抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用,一、抗菌药PK/PD理论的产生背景,近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前,二、临床药理学中两个重要组成部分,药代动力学(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌药的吸收、分布和清除，决定药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系药效动力学(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来,三、药代动力学参数,生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax 或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC),四、抗菌药药效动力学参数1、治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域；应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。 对于某些G-菌，其MIC值要求很高血药浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度。,药物血药浓度（mg/L）,60,60,50,40,30,20,10,0,4,8,12,16,20,24,0,MIC,中毒,治疗窗,耐药,B,A,C,口服三种不同剂量抗生素（A-C）后血药浓度-时间曲线,2、抗生素实验室分析常用定义抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4倍。最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。,最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.9%；即，使原来接种物减少了1000倍的最低抗生素浓度。 有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。,耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。,MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间,抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects),对于G球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于-内酰胺类对G-菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAE延长,PAE在体内是变化的，动物感染模型发现：体外PAE不能预见体内PAE，多数情况下，体内PAE长于体外PAE，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类PAE将更长体外链球菌对-内酰胺类的PAE延长，而体内未见延长体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAE降低或消失，但体内实验未发现此结果,亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)细菌暴露于高浓度(10MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(812时或AUC/MIC 125250时不但起效快,且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日12次为宜。,时间依赖型：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即TMIC为50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%60%内。但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。,实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度TMIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%100%，动物均存活。,注意特殊情况：头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦,碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.,与耐药性有关的几个问题 1通常G+菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；G-菌则较易产生耐药性，尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。,2联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小。,PK/PD 的重要指标,AUC/MIC 为血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与最小抑菌浓度(MIC)的比值Peak/MIC 为峰浓度与最小抑菌浓度(MIC)的比值,Antibiotic concentration,MIC,Time,Area under the curve over MIC,PEAK,PK/PD 的重要指标,MIC以上时间: 药物浓度超过最小抑菌浓度(MIC)的给药间隔部分.,Time above MIC,Time,Antibiotic concentration (ug/ml),2,Drug A,Drug B,A,B,4,6,8,0,Time above MIC,PK/PD 和抗菌药物的效果,3 种杀菌模式浓度依赖性(伴有延长的持续杀菌效应)氨基糖甙类,喹诺酮类与 AUC/MIC , Peak/MIC相关时间依从性(无持续杀菌效应) -内酰胺与MIC以上时间有关 (TMIC)时间依从性(伴有中等的延长的持续杀菌效应)大环内酯类, 氮杂内酯类,克林霉素, 四环素类, 糖肽类, 噁唑烷酮类与 AUC/MIC 相关,Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003,时间依赖性杀菌,给药方案应使得MIC以上时间( time above MIC) 的持续时间最大化抗菌素非结合的血清药物浓度在给药间隔中至少40%-50%的时间应该高于MIC,Time above MIC,Time,2,Drug A,Drug B,A,B,4,6,8,0,时间依赖性杀菌,头孢噻肟治疗克雷伯氏菌肺炎中性白细胞减少症的小鼠模型中MIC以上时间和细菌记数减少的关系 (Craig WA. Diagn Microbiol Infect Dis. 1995;22:8996.),时间依赖性杀菌,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,Time above MIC (%),青霉素类,头孢菌素类,Mortality after 4 days of therapy (%),Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,感染肺炎双球菌的动物当TMIC(等于或小于给药间隔的20%),死亡 率为 100% 当TMIC(超过给药间隔的40%-50%时), 存活率为 90% - 100%,时间依赖性杀菌,当TMIC (超过-内酰胺类抗菌素给药间隔的40%时)中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于80%Dagan etal. J Antimicrob Chemother 2001; 47:129-140,浓度依赖性的杀菌,给药方案应致力于增加血药浓度-时间曲线下面积(AUC)或达峰浓度 AUC/MIC 和 Peak/MIC 均是细菌根除的预报器AUC/MIC 和 Cmax/MIC 是共变的, AUC/MIC 增加时 Cmax/MIC 也随着增加,浓度依赖性的杀菌,24 小时 AUC/MIC 比值在严重感染和免疫妥协的宿主中应等于或大于100 在较严重感染和具有免疫能力的宿主中应等于或大于25 在阻止抗性突变型出现时应等于或大于100,From : Jacobs MR. Int J Infectious Dis 2003( Suppl 1); 7: S13-20.,Antibiotic concentration,Time,Area under the curve over MIC,PEAK,浓度依赖性的杀菌,在肺炎球菌肺炎的小鼠模型的治疗中,当AUC/MIC 25 时,氟喹诺酮类可获得可靠的杀菌效应. (Berry et al J Antimicrob Chemother 2000; 45 Suppl 1 : 87-93),抗生素的PK/PD分类,Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等,Time above the MIC 40%interval,根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效,某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L，T 1/2 为2h若感染菌的MIC为10mg/L，问上述给药方法能否有效抗感染？若每8h给药一次呢？,-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展,-内酰胺酶抑制剂后效应(post - lactamase inhibitor effect ，PLIE)：细菌与-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应 PLIE 在1992年由Thorburn CE 等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIE有所关注,1）克拉维酸钾（棒酸钾） 仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物。它具有强力而广谱的抑制内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用。,口服125mg，12小时内平均血清峰药浓度为2.3g/ml, 在6小时内,血清AUC为5g/mlh，半衰期约为1h。本品在体内分布较广，可渗入许多体液中，但在脑组织和脑脊液中浓度甚微。在6h内，有2540%药物以原形由尿排泄。,2） 舒巴坦钠 为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦和克拉维酸皆属此类。,舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2g/ml浓度对 、和型-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对 I型-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴担合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。,口服后吸收差。肌注0.5g和1.0g半小时后平均血药峰浓度分别为13和28g/ml。1/2为1小时。静脉给药后舒巴坦可在各组织体液中检出，包括女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、脑组织、组织间液等。舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，乳汁中亦可检出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射给药后 6小时，约 70的原形药经肾排出，24小时尿中排出量为给药量的 85。,3)三唑巴坦(他唑巴坦） 作用比克拉维酸和舒巴克坦为强，本品的作用较舒巴克坦强10倍。临床上常与青霉素类或头孢菌素类抗生素联合应用。本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为8：1。,患者输注本品500mg加哌拉西林4g，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.9和259mg/L，AUC各为47.6 和360.7mg.h/ml ，总清除率各为188.4 和193.6ml/min ，t1/2 各为23.3和21.01小时，达峰时间均为0.51小时。,舒巴坦可使头孢他啶对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90降低4 倍；可使头孢噻肟、头孢呋辛对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属的MIC90 降低24 倍，可使头孢呋辛对肺炎克雷白菌的MIC降低1128倍，可使头孢呋辛对摩根菌的MIC 降低816倍；使头孢他啶对摩根菌的MIC降低48倍，使头孢噻肟对摩根菌的 MIC降低816倍,舒巴坦与头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛1:1联合对大肠杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、不动杆菌属肺炎克雷白菌、摩根菌、产气肠杆菌有明显的抗菌增效作用，但舒巴坦对肠球菌、金葡球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无明显的抗菌增效作用，这是因为这些细菌的耐药机制不是由于产生广谱酶所致。,PK/PD理论的临床应用小结,根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果,细菌的防突变浓度,Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutant selection window，MSW）,MIC、MPC、MSW 三者的关系,C血药浓度,给药时间T,细菌的防突变浓度,MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（selection index，SI），SI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率,细菌的防突变浓度-抗菌药的联合应用,当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW,细菌的防突变浓度 -联合用药与MSW,药物浓度,给药后的时间,举例:阿莫西林制剂的历史 Beecham公司1972年推出阿莫西林1981年在英国推出阿莫西林/克拉维酸 4:1 （ Augmentin）90年代中期推出 7:1 Amo/clav（西班牙、意大利、美国 ）Amo/Clav使用处方已达8亿2千万,服用AMO/CLAV片剂后的血清水平,血清浓度 mcg/ml,1,2,3,4,5,6,0,0,1,2,3,4,6,5,羟氨苄青霉素,克拉维酸,药代动力学,小时,新剂型推出的必要性,SP对青霉素耐药性不断升高PNSSP中大量的是PISP，可以用加大青霉素类剂量克服从克服细菌产生的内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高提高阿莫西林绝对浓度，同时维持克拉维酸原有浓度能延长对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、克雷白肺炎杆菌等的生长抑制时间阿莫西林/克拉维酸从41到71，延长上述菌生长抑制时间达416小时或更长,Clav对Amo-MIC的影响（产内酰胺酶菌）,(Pharmacokinetic d