医学遗传学单基因病

第四章 单基因遗传病,本章节重点,单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析各种单基因病的系谱特征AD的各种类型影响单基因病分析的因素,受一对等位基因（主基因）影响而发生的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，所以，也称孟德尔遗传病。,单基因遗传病（monogenic disease, single gene disorder）,基本概念,基因座(locus),等位基因(allele）,基因型(genotype),表型(phenotype),纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote),显性(dominant) & 隐性(recessive),复等位基因(multiple allele),研究方法,系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,先证者(proband)或索引病例(index case),系谱常见符号,检查家族中所有成员发病情况发病年龄、病情、死亡原因、近亲婚配尽可能调查的人数多,系谱分析注意,一、常染色体显性遗传病,如果控制某种性状或疾病的基因位于常染色体（122号染色体）上，而且基因是显性的，这种遗传方式就称为常染色体显性遗传（autosomal dominance inheritance, AD）。 发病特点：杂合子发病,杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。,并指型 (MIM 185900 ),(一)完全显性,常见婚配形式,系谱特征,男女患病概率相等；,往往具有连续遗传（代代遗传）的现象；,患者的子女有1/2的发病风险；,患者的双亲至少一方是患者；其同胞约有有1/2发病。 双亲无病时子女出现患者，是新突变所致。,杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。,(二) 不完全显性,基因（FGF 3）定位于4p16.3。病因：长骨两端的软骨细胞形成障碍 症状：四肢短小畸形, 前额突出，鼻梁马鞍形，垂手不过髋关节，腰椎腰椎过度前凸，腹部明显隆起，臀部后凸，身材短小。,(二) 不完全显性,罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。,（三）不规则显性,带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种因素的影响有时没有表现出相应的病症,或即使发病但病情程度有差异，使传递方式有些不规则。,系谱中可出现隔代遗传的现象。,（三）不规则显性,多指轴后A型 (MIM 174200),外显率(penetrance)是指在一个群体中带有某一致病基因的个体，表现出相应疾病表型的比率，一般用百分率来表示。,未外显个体-顿挫型,（三）不规则显性,外显率=100% 外显完全,外显率100% 外显不完全,隔代遗传,Marfan综合征(MIM 134797),（三）不规则显性,Marfan综合征(MIM 134797),（三）不规则显性,主动脉畸形,Marfan综合征(MIM 134797),（三）不规则显性,修饰基因,表现度（expressivity）是指显性致病基因的表达程度不同，即不同杂合子（Aa）个体不同程度地表现出相应的表型。,（四）共显性遗传,是指不同等位基因之间没有显性和隐性的区别，在杂合子中这些等位基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型。,ABO血型系统 (MIM 110300),MN血型系统 (MIM 111300),（四）共显性遗传,基因定位：4q28-q31上的M基因和N基因。,例：MN血型,（四）共显性遗传,（五）延迟显性,带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),（五）延迟显性,带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),基因( IT15 )：4p16.3 (CAG)n,动态突变,遗传印记,遗传早现：一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。,（五）延迟显性,Huntington 舞蹈病,临床症状：30-40岁发病，也有10多岁或60岁以后发病，进行性神经病变；进行性不自主的舞蹈样运动；并有智力衰退，最终出现痴呆;逐渐丧失说话、行为、思考和吞咽的能力。,常见常染色体显性遗传病,二、常染色体隐性遗传病,带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。,如果一种疾病的致病基因位于常染色体上，且致病基因为隐性基因，杂合子并不表现发病，隐性纯合子才发病，这种疾病就称为常染色体隐性（autosomal recessive, AR）遗传病。,常见婚配形式,男女患病的机会均等看不到连续传递，常为散发的患者双亲肯定为携带者，患者同胞约1/4患病，3/4正常，正常同胞中2/3为携带者近亲婚配子女发病风险增高,系谱特征,由于编码酪氨酸酶的基因发生突变，使患者体内酪氨酸酶缺乏而导致黑色素的合成发生障碍，从而引起白化症状。患者虹膜、皮肤、毛发缺乏黑色素；视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。,白 化 病,基因定位：11q14-21基因全长50kb，含5个外显子基因缺陷以点突变为主,常见常染色体隐性遗传病,完全确认(complete ascertainment),不完全确认(incomplete ascertainment),一对夫妇都是携带者,生一个孩子,生二个孩子,AR分析时应注意的两个问题,1、临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高,C：校正比值 a：先证者数 r：同胞中受累人数 s：同胞组人数,Weinberg先证者法,不完全确认,兄妹之间基因 a(来自父亲)相同的几率为 1/2 1/2 1/4,a,a,a,1/2,1/2,同样，基因 a (来自母亲)相同的几率同样为 1/2 1/2 1/4,兄妹之间某一基因相同的几率为 1/4 1/4 1/2,AR分析时应注意的两个问题,2、近亲结婚明显提高AR病的发病风险,亲缘系数：指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,近亲结婚,如果一种AR病的携带者频率为0.01,随机婚配,近亲婚配（三级亲属）,如果一种AR病的携带者频率为0.001,近亲结婚,结论,近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。,一种AR病越是少见，近亲婚配后代的发病风险越高。,三、X连锁显性遗传病,半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。,致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子个体发病，称为X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病。,交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,XD的常见婚配方式,群体中女性患者多于男性，但女性患者的病情较男性轻。,男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。,男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；女性患者的子女患病的机率各为1/2。,系谱中可见连续遗传的现象。,XD的系谱特征,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,常见X连锁显性遗传病,四、X连锁隐性遗传病,如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。,双亲无病时，儿子有发病风险，女儿无发病风险。,由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的风险，患者的外祖父、外孙也可能是患者。,女性患者的父亲一定是患者。,男性患者远多于女性，系谱中常常只见男性患者。,XR的系谱特征,系谱中一般见不到连续遗传的现象。,假肥大性肌营养不良 (DMD) MIM 310200,X连锁隐性遗传病,DMD肌营养不良,Xq28 凝血因子,甲型血友病(MIM 306700),X连锁隐性遗传病,X连锁隐性遗传病,常见X连锁隐性遗传病,五、Y连锁遗传病,决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linked inheritance) 。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandric inheritance)。,睾丸决定因子(TDF): Yp11.2 点突变或缺失， 性腺发育不全无精子因子基因(AZF):Yq11.23 200kb缺失， 无精子或严重少弱精外耳道多毛症,五、Y连锁遗传病,多毛耳(MIM 425500),五、Y连锁遗传病,一、遗传异质性,遗传异质性(genetic heterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。,等位基因异质性(allelic heterogeneity),影响单基因遗传病分析的因素,假肥大型肌营养不良症,包括：Duchenne(DMD)和Becker（BMD) 两种类型 基因定位:Xp21.1-p21.3 基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因）,等位基因异质性,DMD基因的突变多为1或几个外显子的缺失，导致 移码或读码终止，不能合成正常的抗萎缩蛋白。 BMD的突变只导致小的缺失，抗萎缩蛋白的量具有 正常的73%。,一、遗传异质性,遗传异质性(genetic heterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。,等位基因异质性(allelic heterogeneity),基因座异质性(locus heterogeneity),影响单基因遗传病分析的因素,基因座异质性,先天性聋哑是一个较常见的基因座异质性的例子。,先天性聋哑是一个较常见的基因座异质性的例子。,聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常 DDeeDDeeDDee 全部聋哑 ddEEddEEddEE 全部聋哑 DDeeddEEDdEe 全部正常,基因座异质性,影响单基因遗传病分析的因素,二、基因多效性(pleiotropy)： 一个基因决定或影响多个性状的形成。,基因的初级效应：基因产物直接或间接控制和影响不同组织器官的代谢功能。,基因的次级效应：在初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列效应。,影响单基因遗传病分析的因素,三、遗传印记,不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记或亲代印记。,影响单基因遗传病分析的因素,四、限性遗传,限性遗传(sex-limited inheritance)：是指常染色体上的基因只在一种性别中表达，而在另一种性别完全不表达。(女性子宫阴道积水症、男性前列腺癌),影响单基因遗传病分析的因素,四、限性遗传,子宫阴道积水家系,例如：遗传性秃顶男性：Aa AA女性：AA,影响单基因遗传病分析的因素,五、从性遗传,概念：从性遗传是位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。,男性多于女性：原发血色病、遗传性斑秃女性多于男性：甲状腺功能亢进、色素失调症,影响单基因遗传病分析的因素,六、拟表型（phenocopy）,由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型 例如：常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物(链霉素)引起的聋哑，都有相同的聋哑表型。,作业与思考题,1、 单基因病的概念以及系谱常用符号2 、各种单基因病的系谱特征是什么？3、 AD的五种类型的特征是什么？4、正确理解并记忆一些重要的基本概念：(1)遗传异质性（等位基因异质性和基因座异质性）(2)基因多效性 、复等位基因、修饰基因、遗传早现(3)交叉遗传、半合子、携带者(4) 外显率与表现度、不规则显性、共显性(5)从性遗传、限性遗传 、伴性遗传、拟表型,1、根据系谱特点判断遗传方式,课堂案例分析训练,2、一对夫妇听力正常，生出了一个先天聋哑的女儿。如果再次生育，还会生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？又，这个先天聋哑的女儿长大后，与另一先天聋哑男性结婚，生出一个并不聋哑的孩子，这是为什么？如果这个女儿再次生育，还能生出先天聋哑患儿来吗？风险如何？,课堂案例分析训练,3、我国人群中苯丙酮尿症的发生率为1/16500，携带者频率约1/65。一个人的外甥患苯丙酮尿症，他如果与他的姨表妹结婚，所生子女中患苯丙酮尿症的风险如何？如果他进行随机婚配，子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？,课堂案例分析训练,1/21/81/4 = 1/64,随机婚配 1/21/651/4 = 1/520,课堂案例分析训练,4、在一个产院，有A、B两位妇女同时生孩子，各生下了一个女儿，产程中有一次停电事故，产后A妇女看到自己的孩子不像自己，而B妇女抱的孩子更像自己，因而怀疑停电时把孩子弄错了。经与院方交涉，院方否认弄错。A妇女不满，上诉法院。经法医鉴定，A夫妇的血型分别为AB型和O型，孩子为B型；B夫妇的血型都是B型，孩子为O型。试问，他们的孩子是否弄错？为什么？,5、一对正常夫妇，生有一个白化病兼并指畸形的患儿。 经调查患儿的父母双方家系中，并未发现白化病和并指的患者。已知白化病和并指基因分别在不同对染色体上。请写出患儿及其父母的基因型。如果患儿的父母再生育儿女，试估计白化病和并指的发