不可切除胰腺癌内科治疗进展

江苏省肿瘤医院 陈凌翔,不可切除胰腺癌治疗进展,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61（2）：69-90,胰腺癌占全部恶性肿瘤发病率的1-2%,死亡率占6%； 呈现明显的地区差异，并且发病率逐年上升。,恶性程度高，预后很差，危害极大,概况,CA CANCER J CLIN 2011;61:212-236,美国恶性肿瘤的发病率和死亡率,胰腺癌不同分期比例及预后,1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72.2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544.,5年生存率 5%,胰腺癌国内现状,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会14家大医院 2340例 1年生存率54.36% 3年生存率13.47% 5年生存率8.47%J Clin Oncology 2003,胰腺癌治疗的临床挑战,早期诊断率低：症状隐匿，仅15%-20%可切除复发率高： 潜在根治性切除术后中位OS 15-19月侵袭性生长：较早发生远处转移病程痛苦：消瘦、黄疸、疼痛，体力差极端恶性的生物学行为：多种分子异常、致密的间质、血供差、低氧环境,胰腺癌的MDT治疗模式,肿瘤治疗手术、化疗、分子靶向治疗、放疗多学科治疗消化内科：缓解黄疸（支架）营养科：营养支持姑息治疗科：镇痛心理科：心理支持,继续起始治疗方案6个月,是,否,术前3个月FOLFOX,Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:24792516,晚期大肠癌一线治疗策略,胰腺癌治疗模式,可切除胰腺癌,不可切除胰腺癌,Stage I-II20,手术切除辅助化疗（欧洲标准）辅助放化疗（北美标准）,局部进展期Stage III3040,联合放化疗单纯化疗,转移性Stage IV4050,化疗靶向参加临床研究支持治疗,胰腺癌的病例,翁某某 女 60岁因CT和CA199临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实。术后未做任何治疗。2010年6月22日腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为32.8cm。诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移,治疗现状：手术 仍然是唯一根治手段 ；CurativeIf patient is considered resectable, preoperative tissue diagnosis is not requiredPalliative bypassHelps delay complications from malignant biliary and small bowel obstructionPerformed in patients planned for curative surgery deemed unresectable intraoperatively (usually because of peritoneal metastases),可切除胰腺癌,近20年胰腺癌辅助治疗研究,可切除性胰腺癌的术后辅助治疗,目前对胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议北美：术后辅助化放疗序贯化疗GITSGEORTCRTOG 9704欧洲：辅助化疗 -CONKO-001 -ESPAC-1 -ESPAC-3亚洲： JASPAC 01研究，S1单药方案列为辅助化疗首选,可手术局部晚期胰腺癌的新辅助放化疗,支持观点提供生物学行为观察时间：使部分快速进展肿瘤免除无益生存的手术提高R0切除率,反对观点错过手术机会窗有增加手术风险的可能缺乏随机对照研究结果,以吉西他滨为基础新辅助同期放化疗试验,治疗方案： - 化疗：吉西他滨400/每周1次，连用7次 - 放疗：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周,EBRT：External Beam Radiation Therapy，外照射放疗,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,新辅助同期放化疗延长手术患者的生存期,研究结果,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,注：完成新辅助后，73例患者可接受剖腹探查，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗,不可切除局部进展胰腺癌,中国共识,对于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗有效后放疗；放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放疗，但毒性更多；放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增加；诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。,吉西他滨厄洛替尼治疗4月后无进展的局部进展期胰腺癌患者接受放化疗(CRT)或单用化疗的比较国际III期LAP 07研究的最终结果Pascal Hammel*, Florence Huguet, Jean-Luc van Laethem, David Goldstein, Bengt Glimelius, Pascal Artru, Ivan Borbath, Olivier Bouch, Jenny Shannon, Thierry Andr, Laurent Mineur, Benoist Chibaudel, Franck Bonnetain, and Christophe Louvet*Hopital Beaujon (APHP), Clichy & Faculty Denis Diderot, Paris VII, France 法国、比利时、澳大利亚、瑞典,研究目标,主要目标: 评价经4个月诱导化疗后无进展的LAPC患者，CRT 能否提高总生存 次要目标: - 厄洛替尼的治疗价值 - 放射治疗质量评估(RTQA)的影响 - 耐受性 - 分子疗效预测标志物,CTC (1),(1) Clement-Bidard F et al, Ann Oncol 2013,LAP07 研究设计,1 月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3,厄洛替尼 : 100 mg/d,随机 1,评估 无进展,评估 无进展,RT,Cape,1月 = 吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3,直至进展,厄洛替尼 : 100 mg/d150 mg/d 单药 (维持),Cape,RT,评估,可任意时间手术,随机 1,RT,Cape,卡培他滨 1600 mg/m2/d 联合 放疗 54 Gy (5 x 1.8 Gy/d),随机 2,评估 无进展,评估 无进展,评估,评估,LAP07 研究设计,吉西他滨(n= 223),吉西他滨 + 厄洛替尼(n= 219),出组(n= 173, 39%)疾病进展114 毒性反应 16治疗延迟 14患者退组 11研究者终止 11伴随疾病 4手术 3,第二次随机化意向性治疗的原则(n= 269, 61%),化疗(n= 136),放化疗(n= 133),研究流程图,经评价达到入组标准(n= 449),出组(n= 7),第一次随机化意向性治疗的原则(n= 442),第二次随机化后总生存率,第一次随机化后总生存,交互分析P = 0.871, ns,总生存，两次随机化的联合分析,结论,对经4个月化疗后无进展的LAPC，续以CRT未优于继续化疗 本方案的CRT方案耐受性好 厄洛替尼: 对LAPC患者无获益，毒性反应增加 值得期待的OS: 进入第二次随机化分组者，OS为 15.2-16.4个月,胰腺癌的病例,翁某某 女 60岁因CT和CA199临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实术后未做任何治疗。3个月后腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为32.8cm。诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移,治疗策略：胰头癌术后腹腔淋巴结转移1.单药化疗2.联合化疗3.靶向治疗4.化疗+靶向治疗5.最佳支持治疗,不可切除晚期胰腺癌,胰腺癌药物治疗：进程时间表,晚期胰腺癌化疗: 吉西他滨+X模式,吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线化疗，之后的新药均与G联用，以图增效常用的联合药物均为阴性结果Gem vs. Gem + 5-FU N=316 1Gem vs. Gem + irinotecan N=360 2Gem vs. Gem + oxaliplatin N= 313 3Gem vs. Gem + pemetrexed N=565 4Gem vs. Gem + exatecan N=349 5Gem vs. Gem + bevacizumab 6Gem vs. Gem + cetuximab 7,1.Berlin J. Clin Oncol 2003；2. Rocha lima J Clin Oncol 20043.Tournigand, ASCO 2004；4. Kindler, ASCO 20045.OReilly, ASCO 2004,不含吉西他滨的尝试,FOLFIRINOX方案毒性明显增加,N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817-25,FOLFIRINOX:研究者结论,FOLFIRINOX组的G3/4中性粒细胞减少的发生率很高（5.4%），因此需要慎重选择病人，并严密监测。这类毒性是可控的FOLFIRINOX组相比吉西他滨，总生存有显著的提高这是第一项显示非GEM方案作为一线治疗可使患者受益的临床研究FOLFIRINOX方案可推荐作为新的标准治疗用于胆红素1.5UNL，以及一般状况评分0-1的转移性胰腺癌患者,* 根据体表面积（BSA）: BSA=1.5,GEM (n=277)1000mg/m2 IV Day1, 8, 15给药3周 停药1周,S-1 (n=280)40, 50, 60mg* BID Day1-28给药4周 停药2周,GEM + S-1 (n=277)GEM: 1000mg/m2 IV Day1, 8S-1: 30, 40, 50mg* BID Day1-14给药2周 停药1周,R,无法切除的晚期胰腺癌n=834,2013 JCO,GEST：吉西他滨联合S-1与S-1单药和吉西他滨单药治疗无法手术切除的晚期胰腺癌的随机III期试验,总生存（OS）,2013,Months,n=277n=280n=275,MST GEM: 8.8M (95% CI:8.02-9.66)S-1 : 9.7M (95% CI:7.62-10.78)GS : 10.1M (95% CI:9.03-11.20)GEM vs. S-1：Non-inferiorityHR=0.96 (97.5% CI:0.780-1.18)p0.001GEM vs. GS：SuperiorityHR=0.85 (97.5% CI:0.711-1.08)p=0.15,无进展生存（PFS）& 反应率（RR）,2013 JCO,Months,Probability,m-PFS GEM : 4.1M S-1 : 3.8M G S : 5.7MGEM vs. S-1：Non-inferiorityHR=1.094 (97.5% CI:0.900-1.33)p=0.02GEM vs. GS：SuperiorityHR=0.660 (97.5% CI:0.541-0.81)p0.001,277280275,8273130,251955,10621,333,020,010,At RiskGemS-1GS,Response Rate,GEM vs. S-1: p=0.02GEM vs. GS: p62 years,2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）,生物标志物检测,Overall Survival for KRAS-mutated,Unpublished results,Overall Survival for KRAS-WT,Unpublished results,结 论,EGFR在胰腺癌细胞中通常呈高表达，可能成为治疗靶点；70-80%的胰腺癌患者存在K-ras基因的突变，Ras-Raf等下游信号传导通路的异常会影响抗EGFR靶向药物治疗的疗效； KRAS 基因的状态应作为抗EGFR靶向药物疗效预测的biomarkers进行再评价。,胰腺癌病例,翁某某 女 60岁个体化治疗检测：K-ras基因： E2、E3、E4、E5 外显子未发现突变位点及SNP位点。B-raf基因： 15外显子未发现突变位点及SNP位点。mRNA表达水平： ERCC1 低 RRM1 中 TTYMS 中,EGFR单抗,治疗过程与时间：（第一周期） 尼妥珠单抗 4oomg W1(首剂） 200mg W2-W4 Gem 1.0g/m2，D1，D8 L-OHP 80 mg/m2，D1，D8 （第二周期） 尼妥珠单抗 2oomg W5-8 Gem 1.0