药品生产的风险管理与监督检查

1,药品生产风险管理与现场检查,药品生产监管处,2,提纲,第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生的背景及历程； 第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及具体运用；第三部分：药品生产监督检查中的风险管理,3,基本概念及背景介绍,第一部分,4,什么是风险,原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。ISO31000提出的定义：不确定性对目标的影响。ICH Q9 风险是危害发生的可能性和严重性的组合。可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果严重程度。风险的特征风险无处不在，没有零风险。风险可以控制、规避或降低。,5,风险 VS 收益,低风险 高风险,低收益高收益,没劲!,没那么便宜!,没头脑!,常识!,6,案例分析：无菌生产微生物污染风险,影响洁净生产区域的主要因素,人员的培训与评估,物料的进入控制,更衣与人员进入,设施的维护与控制,工艺流程执行与控制,有些的验证与状态维护,有些的设施与HVAC设计、安装,清洁与消毒程序执行,环境监控程序执行,7,什么是风险管理,风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。 风险管理与保险威廉斯 & 汉斯 (1964)风险管理（RM）：系统化应用质量管理方针，程序以及对风险评估，控制，沟通以及评审任务中的实践。2010版GMP,8,为什么要风险管理,风险管理目的是使风险最小化最佳的风险管理是消除风险于未形成之前对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生 帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度 帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补。预测、降低、持续改进,9,风险管理,有什么风险?从哪儿来? 对什么有影响?严重程度怎样? 我们如何应对?,严重程度严重轻微,几率低 几率高 发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。,10,风险管理的特点,很重要很困难不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,11,全面的风险管理,风险评估问题：,什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？,风险管理问题：,能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？,故障来源：,硬件故障软件来源组织故障人为故障,12,12,药品生命周期中的风险管理,13,药品GMP理念发展进程,质量控制,质量保证,设计质量,通过过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。,被动性控制,建立质量保证体系,主动设计全面质量管理,14,什么是质量风险管理 (QRM),定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。药品GMP（2010年修订）第四节 质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。,15,新版GMP的主要要求：,强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保证产品质量风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应,16,2010年版GMP中关于，“风险”“评估”等词语的使用频次非常高；比如：,17,质量风险管理产生的历史背景及历程,背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,18,历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成并推荐给各方2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件2010年8月,世界卫生组织发布了其“质量风险管理指南(草案)”,质量风险管理产生的历史背景及历程,19,ICH（国际人用药品注册技术协调会议 ）国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。,质量风险管理产生的历史背景及历程,20,Q8、Q9与Q10的相互关系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,来自制造现场的风险,产品/过程风险,高,低,高,低,Q10 制药质量体系,Q8 药物研发,用Q9质量风险管理原则,质量系统,ICH Q9质量风险管理,第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法,22,风险管理流程风险管理工具及应用,第二部分,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,审核事件,不可接受,风险沟通,24,风险管理的组织准备与时机,风险管理的职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中质量，生产，设备和供应等部门的职责；风险管理开展的时机应确定；药品研发阶段：工艺路线摸索；影响质量属性及参数的确定；药品生产阶段：变更控制偏差处理（包括OOS调查）客户投诉改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时产品质量回顾趋势分析持续稳定性考察。,25,步骤1：风险管理计划启动,风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的计划时间表相关准备,26,步骤1：风险管理计划启动,团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的 CQAs 能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。,27,步骤2：风险评估,风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险,28,步骤2：风险评估,风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低,29,风险评估：是指在一个风险管理过程中用于支持风险决策的组织信息的系统过程。包括危害的识别，以及对暴露在危害因素中相关风险进行分析与评价。关注三个问题：1.什么可能出错？2.会出错的可能性是什么？3.错误产生的后果是什么？,步骤2：风险评估,30,风险识别：系统的运用信息来识别风险问题危害因素的潜在来源。它关注“什么可能出错”.如何确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）,步骤2：风险评估,31,风险分析：指对风险与已识别的危害因素的估计。通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。可用定性或定量方法进行描述。它关注”产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么”,步骤2：风险评估,32,步骤2：风险评估,33,步骤2：风险评估,34,P,S,D,风险三要素之间关系（R=PxSxD）,35,风险评价：是指用一个定性或定量的尺度对已经估计风险与给定的风险标准进行比较以确定风险显著性。可用定性或定量方法进行描述。定量为具体数值（0到10或者0%到100%）定性为表述（高、中、低）但因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。,步骤2：风险评估,36,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,步骤2：风险评估,37,步骤3：风险控制,降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？如：无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度,38,步骤3：风险控制,残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改过程，把风险降到可结束的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，,39,风险控制：指实施风险管理决策的行动。目的是将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施。它重点关注：质量风险是否在可接受水平上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？,风险控制,40,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,41,风险降低 ：指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施；一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降低风险风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可接受的水平。,风险控制,42,例1、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别,灭菌工艺选择：在采用无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌保证水平非常低（10-3），那么产品被污染的风险会很高，并且通过最终处理是无法达到完全去除的，如果采用最终灭菌方式,则至少能够保证无菌保证水平在百万分之一以上,产品的染菌可能会大大降低;所以产品开发期间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。,43,例2、通过提高可检测性来降低风险的级别,46,48,步骤4：风险沟通,风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方（ 患者、医疗人员、监管人员和生产企业）进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分。保证风险管理的有效和全面性沟通方法：需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。非正式正式的,49,风险沟通,50,步骤5：风险审核,风险评审：考虑运用关于风险的新知识和经验来评审或监测风险管理过程的输出/结果。审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。,51,风险回顾,风险事件,质量风险管理程序,对产品过程控制及变更控制等的审核,对偏差等调查得出的根本原因；召回等,计划内,计划外,风险回顾,52,质量风险管理工具介绍及具体运用,一、基本的风险管理简易方法（流程图、检查 列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）二、预先危害分析 (PHA)三、失效模式影响分析 (FMEA)四、危害分析及关键控制点 (HACCP)五、故障树（判断图）分析 (FTA) 六、危害可操作性分析 (HAZOP)七、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)八、风险分级和过滤九、其他支持性统计工具,风险管理工具只是引导大家可以采用的分析方法，在实际过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工具，亦或采取风险管理工具之外的风险管理程序（经验或内部程序）。风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。非正式风险管理程序:使用经验的工具或企业内部SOP，也是非常有效的风险管理的手段。 非正式的工具或内部SOP包括：质量审计投诉处理产品质量回顾（趋势分析）偏差处理等。,54,质量风险管理工具的选择,一、基本的风险管理简易方法,1、流程图你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出正确的改进意见，流程图可以展示系统的全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可以对事故原因有更有效的分析。流程图的目的就是明确流程。直观、简单易懂；,某公司内部质量审计（自检）流程图,2、基准比较可以适合于监管者对企业的横向比较或企业内部不同车间之间比较，找出控制的“基准”，通过这样的目标设定，可以明确行业的平均标准，或企业各车间的实际运行情况。（平均水平、中间线）,我们通过简单的计算就可以知道除了A厂以外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为 8%，但是A厂这两个产品的平均染菌率却高达19%，这就意味着A厂对于染菌控制的能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力，其质量控制能力是非常低下的。我们可以设定我们质量改进的目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制的“基准”。那么A厂需要查找原因来解决这样的问题。以达到目前的平均水平。,对8家企业2000年-2006年两种产品的染菌率水平进行比较,3、核对清单。核对清单是简便易行又非常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带的物品清单，这是安全工作需要。（防止遗漏）但在使用该工具时不能认为这些清单是全面的，他们更适合用做识别有关危险的起点。,4、过程图,通过过程图会清晰的了解一个产品加工的工序情况,5、因果图，亦称鱼骨图、石川图。一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。应用：提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前经常会用到该工具,64,片剂硬度因果关系图, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）,6、控制图(Control Charts)，这是最早应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果。产品质量回顾中应用较多,7、直方图(Histogram)，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不同组的数据容易互相比较。这个实际上是非常简单的工具。,某公司对3年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照部门的分类整,二、预先危害分析（PHA）,预先危害分析（Process Hazards Analysis）是通过系统的、有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，以预防危害事故的发生。是风险管理的基础。用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析是其他危害分析的基础（比如：FMEA， HACCP ， HAZOP 等）,71,步骤：1、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料）；2、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事故的情况；3、分析这些危害的可能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；4、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果；5、进行风险评估；6、建议消除或减少风险控制措施。,在中药饮片切片过程中的风险评估应用,QYJ-200B,三、失效模式影响分析（FMEA）,失效模式影响分析（ FMEA ）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在设计阶段或在大批量生产之前确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行的生产工艺和设施设备的评估。,FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，FMEA是一种实用的解决问题的方法，他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。通过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。FMEA可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。,失效模式影响分析(FMEA)是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程。失效模式影响分析(FMEA)可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。FMEA决定因素：团队合作、知识结构。,FMEA流程图,82,83,定性风险评估矩阵图,84,85,一家原料药发酵企业的失效模式影响分析示例,工艺流程图,86,1）确定需要风险评估的对象：原料药（）从研发到投入正式生产的工艺风险评估；2）成立失效模式影响分析小组，成员包括：生产、质量（QA、QC）、研发、供应等。QA领导小组；3）研发部门介绍工艺流程，提供工艺流程图；风险评估小组制定风险评估文件及记录，评估文件应记录每次更新日期；4）小组成员从各自的专业知识和经验对工艺可能的失效模式及现有的控制措施进行评估；包括：工艺所有的可能失效模式；（发酵工序：灭菌、接种、空气处理、补料、发酵终点判断等）失效模式可能对产品质量造成的影响；（染菌-报废）失效模式产生的原因；现有的控制措施；,评估过程,5）对事件发生的几率、严重程度和可发现性等级进行排序，计算RPN值。发生的几率为10肯定要发生；严重程度是评估可能的失效模式对产品的影响程度，10为最严重，1为没有影响；可发现性为10表示不能检测；计算RPN值，确定风险分值进行风险排序6）针对主要的风险点确定改正方案和责任、目标完成时限等。7）对改进后的措施进行再评价，分析其风险等级变化情况；,8）当执行FMEA时，任何对工艺、环境、物料等的更改都必须在相应的FMEA文件中及时更新；9）批量生产阶段（大生产）应将FMEA文件转移到生产工序，并审查生产线的有效性；10）人员进行培训，让操作人员知道如何操作，如何处理紧急情况；11）对生产工艺进行验证；12）总结性意见。,四、危害分析及关键控制点 (HACCP),危害分析及关键控制点 (HACCP)是英文： Hazard Analysis Critical Control Point 首写字母缩写。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。HACCP美国20世纪60年代，以FMEA为基础发展而来。,美国1974年颁布21 CFR Part113，明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品的生产中以来，欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订了相关的HACCP法规或指令。我国在2002年首次在出口食品企业中提出HACCP体系审查。,经过不断的发展，HACCP的概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。 HACCP是一种系统的、前瞻性及预防性的技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体参数来确保产品质量、可靠性以及过程的安全性。,HACCP运用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7个步骤：1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2、确定关键控制点，关注影响产品质量的主要危害；3、建立关键控制限值；可以建立比规定限值更严格的操作限值。（警戒限、纠偏限）4、建立监督关键控制点的体系；5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取的纠正措施；6、建立能够证实HACCP体系正在有效运行的体系；7、建立档案保存系统。,列出所有潜在危害进行危害分析确定控制措施,组成HACCP小组,产品信息描述,绘制流程图,确定关键控制点CCPs,为各CCP确定关键控制限,建立监控各CCP的系统,可能出现的偏离制定纠偏措施,建立验证和监控体系,保存记录和文件,根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组,对需要进行风险评估的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。,产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。,制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。,根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。 对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。,评价这些危害的可能性和严重程度，对关键的影响因素列入关键控制点。,对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使用关键控制点判定树进行系统的确认。,建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值的确定应具有科学性。,每个监控系统的设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害,对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理结果，人员日期等。,根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被持续监控并持续改进。,文件和记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。,96,在实际运用HACCP时可以先从小范围入手，如工艺问题，通过对HACCP的实际运用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；潜在的应用领域对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点（关键参数/变量）的确定,五、故 障 树 分析（FTA）,故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来的，1974年美国原子能委员会运用FTA对核电站事故进行了风险评估。FTA是找出产品和工艺的功能性失效的一种方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以失效模式树的形式表达出来。目的是识别特定事件的起因（源头事件）。通过图表进行定性及定量分析展示结果。,概率运算逻辑运算符树形失效模式,107,六、危险与可操