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ANCA相关性小血管炎的诊治,简 介,ANCA相关性小血管炎:ANCA-associated-vasculitis (AAV)包括:韦格纳肉芽肿 :Wegeners granulomatosis(WG)变应性肉芽肿性血管炎:ChurgStrauss syndrome (CSS)显微镜下多血管炎:Microscopic polyangiitis (MPA),主要临床表现,ANCA(+),PR3或MPO;坏死性小血管炎,累及多个脏器;肾脏表现:寡免疫复合物型(型)新月体肾炎,肺受累的表现,90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累,问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳:中耳炎:耳鸣,听力下降鼻鼻窦炎,鼻息肉,鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎,声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统:约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹,溃疡,坏疽,结节,网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎,溃疡,出血前列腺炎,睾丸炎,皮肤,肌肉和外周神经受累,实验室检查,一般指标ESR多大于100mm/h,CRP(+)Hb低,WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊断,指导治疗,判断复发,如何诊断ANCA相关小血管炎?,临床表现非特异性症状:发热、乏力、体重下降:消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准?病理学证据:金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体:99%,综合分析,一元论?,如何判断病情活动?,临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR,CRP(+),BVAS积分系统,分为9大类或系统(63)全身非特异性表现(3)皮肤(6)粘膜(6)耳鼻喉(6)肺(6)心血管(6)胃肠道(9)肾脏(12)神经系统(9),耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,判断复发?,缓解期再次出现症状,如何与感染鉴别?症状与首次发病一致:70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP?,研究进展-抗MPO抗体的模型,MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎:丙基硫氧嘧啶(PTU)抗MPO抗体:致病性?,小血管炎肾损害,免疫病理和电镜Pauci-immuneIg 和补体(-),ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,原发性:8/40(20%):Ig沉积+有免疫沉积:蛋白尿多PTU诱发者:7/10有Ig沉积儿童: 6/9有Ig沉积,临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病?,治 疗 进 展,以前为致命性疾病;对于重症患者,糖皮质激素不能改善预后。1983年,Fauci等报道,糖皮质激素+环磷酰胺可以挽救生命。上述治疗带来许多近期及远期并发症,有些并发症为致命性的。,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,治 疗 建 议,ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程度分为不同的等级,并以此决定治疗的力度(level of evidence 2B, grade of recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.,诱导缓解期的治疗,对于全身性AAV患者,糖皮质激素+环磷酰胺为首选的诱导缓解方案。,静脉与口服环磷酰胺的比较,研究对象:149例伴有肾脏受累的AAV患者方案:静脉CTX,15 mg/kg,每2-3周1次(76例)口服CTX,2 mg/kg/day(73例)与强的松龙合用随诊时间:9月Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis- 2009 American College of Physicians,静脉与口服环磷酰胺的比较,结果:9月后缓解率、中位缓解时间、肾功能改善程度:两组间无差异复发例数:静脉组13例,口服组6例达到缓解所需CTX累积剂量:静脉组明显低于口服组(8.2 vs 15.9 g, P500mol/L时,在上述糖皮质激素+环磷酰胺方案的基础上,血浆置换可改善肾脏预后。,血浆置换与甲强冲击的比较,研究对象:137例AAV患者,Scr500mol/L 随机分为两组血浆置换组(n=70),接受7次血浆置换甲基强的松龙组(n=67),接受共3000mg的静脉输注甲基强的松两组均合用口服激素与环磷酰胺Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 21802188.,血浆置换与甲强冲击的比较,结果: 3个月时患者存活且脱离透析比例,血浆置换组(69%)明显高于甲基强的松龙组(49%)12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低患者生存率及不良事件两组间无差异.,诱导缓解期的治疗,对于无重要脏器受累的AAV患者,建议使用甲氨蝶呤+糖皮质激素作为诱导缓解方案,以避免环磷酰胺的毒性反应。,CTX与MTX的比较,对于较轻型且肾功能正常的AAV患者,MTX组与CTX组相比缓解率相同MTX组达到缓解所需时间较长MTX组复发率较高Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005; 52: 24612469.,其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用,利妥昔( Rituximab, RTX)与CTX相比完全缓解率两组间无差异对于初治患者,肾功能改善程度、不良事件和复发率两组间无差异对于复发患者,RTX疗效明显优于CTXRituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211220.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221232.,其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用,霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤,维持缓解期的治疗必要性,缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高维持性治疗至少应持续1824月一部分患者不需长期维持性治疗(MPO阳性,无呼吸道受累),维持缓解期的治疗小剂量激素,应长期维持,但具体维持时间有争论。长时间维持激素治疗:复发率14 停用激素:复发率43,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染,类似免疫缺陷?真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要点老年人:免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数,CD4+T细胞计数预防治疗?复方新诺明?,维持缓解期的治疗硫唑嘌呤,研究对象:144例AAV患者,诱导缓解方案为口服激素CTX至少3月,达到缓解随机分为2组:CTX组:1.5 mg/kg/dAZA组:2 mg/kg/d两组均继续使用激素随访18个月A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 3644.,维持缓解期的治疗硫唑嘌呤,结果:复发率:AZA组 11/71(15.5%), CTX组 10/73 (13.7%, P=0.65). 严重副反应:AZA组 8/71(11%), CTX组 7/73 (10%).,维持缓解期的治疗AZA与MMF,研究对象:156例AAV患者,诱导缓解方案为口服激素CTX,严重者可给予血浆置换或大剂量激素冲击治疗,达到缓解随机分为2组:MMF组:2000 mg/dAZA组:2 mg/kg/d两组均继续使用激素Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;e-pub ahead of print; doi:10.1001/jama.2010.1658.,维持缓解期的治疗AZA与MMF,结果:复发率:AZA组 30/80, MMF组 42/76,(P=0.03). 严重副反应:AZA组 13/80, MMF组 8/76, (P=0.12).肾功能及蛋白尿改善两组间无差异,维持缓解期的治疗MTX,与AZA相比,副作用较多,但无统计学意义。与来氟米特(LEF)相比,因复发率过高(MTX组46),研究被迫中止。,维持缓解期的治疗LEF,与AZA相比,复发率相似(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years)副作用较多,尤其肝损害。,缺乏循证医学证据。建议:病情出现小的波动(minor relapse)时,可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复(major relapse)时,重新开始诱导缓解治疗。,复发的治疗,调

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