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新版GMP条条看,新版GMP14章,总量管理人与机，厂房设施设备齐；物料产品认证毕，文件管产好消息；质控质保大难题，委托产验明责利；发运召回有悲喜，自检附则三月一。关键词：操作规程 记录 防污染 防混淆,第一章 总则,1、立法目的和依据a.目的规范药品生产质量管理b.依据药品管理法+实施条例2.药企应有所为,质量管理体系,所有影响因素,涵盖,药品质量达到预期,确保,不为他用有组织有计划,第一章 总则,3、进一步解释GMP质量管理体系的一部分药品生产管理、质量控制的基本要求最大限度降低风险，确保生产合格药品4、企业应该怎么做？严格执行，诚实守信远离虚假，禁止欺骗,污染,交叉污染,混淆,差错,不稳定,不可持续,企业第一负责人,健康百姓 药企使命,第二章 质量管理 第一节 原则,5、制定质量目标，关键在于行动符合质量管理要求符合药品三性（安全有效质量可控）要求强化全程管理，确保药品质量6.企业高管肩负重任，相关人员各负其责7.软件硬件，必要条件,厂房,人员,设施,设备,第二章 质量管理 第二节 质量保证,8、QA系统9、QA系统应做到十全十美1.研发人员药品设计与研发体现GMP要求2.生产质量相关人员一切活动符合GMP要求3.管理人员职责明确4.原辅料及包材采购使用正确无误5.过程控制中间产品有效控制6.关键因素实施确认+验证7.SOP生产+检查+检验+复核8.质量受权人批准放行产品9.仓储保养人员采取措施，保证贮存+发运+随后操作中的药品质量10.与时俱进按SOP定期检查QA系统的有效性+适用性,第二章 质量管理 第二节 质量保证,10、质量管理十大基本要求1.制定生产工艺，系统回顾并证明其可持续性+稳定性2.工艺验证，重大变更也需验证3.合理配置资源人+厂房设施+设备+物料+工艺规程及SOP+仓储条件4.SOP的语言准确易懂5.培训岗前培训，正确操作6.全程记录，偏差调查并记录7.批记录+发运记录具有可追溯性，妥善保管以便查阅8.发运过程采取有效措施，降低质量风险9.药品召回确保发运的产品均可召回10.投诉及质量缺陷处理调查原因，采取措施，避免重蹈覆辙,其实我们所做的还远远不够,第二章 质量管理 第三节 质量控制,11、QC的内容12、QC的基本要求1.没有资源，工作无法开展设施+设备+仪器+人员2.SOP各物料产品的取样+检查+检验+稳定性考察+环境监测（必要时），确保符合GMP3.专人依法取样原辅料+包材+中间产品+待包装产品+成品4.检验方法验证/确认5.记录取样+检验+检查+偏差调查6.质量标准检验检查的依据，有记录7.留样备检物料和终产品，相同包装包装容器过大可采用模拟包装,第二章 质量管理 第四节 质量风险管理,13、定义采用前瞻性/回顾性的方式评估+控制+沟通+审核14、科学评估风险根据知识经验，保证产品质量15、根据风险等级，采取相应措施黄色？橙色？红色？何种方法应对？采取什么措施？通过什么形式？依据什么文件？,顾后瞻前，危险就在身边,第三章 机构与人员 第一节 原则,16、管理机构与药品生产相适应质管部独立履行QA和QC职责17、质管部责任重大参与所有质量相关的活动审核所有GMP相关的文件不得将职责委托给外部门18、合理配置人力资源，明确部门岗位职责岗位职责是否遗漏？交叉职责是否明确？个人职责是否过多？明确理解职责，熟悉相关要求，接受必要培训（岗前和继续培训）19、职责通常不得委托。迫不得已，须有资质质管部只能在内部委托,第三章 机构与人员 第二节 关键人员,20、关键人员全职人员企业负责人+生产管理负责人+质量管理负责人+质量受权人+其他质量管理负责人PK生产管理负责人质管负责人和质量受权人可兼任SOP保驾护航，质量受权人特立独行21、企业负责人药品质量主要责任人全面负责日常管理确保实现质量目标按GMP生产药品，合理配置资源，保证质管部独立履则,质量受权人制度已经上路,第三章 机构与人员 第二节 关键人员,22、生产管理负责人资质药学/相关专业本科/中级职称/执业药师3年以上生产质量管理经验且1年以上生产管理经验接受过生产产品相关的专业培训主要职责（六个确保）药品生产贮存符合规程，保证药品质量严格执行生产相关的SOP批生产、包装记录经专人审核后送交质量部维护保养好厂房设备，运行良好完成各类必要的验证岗前+继续培训到位，适时调整培训内容,第三章 机构与人员 第二节 关键人员,23、质量管理负责人资质药学或相关专业本科/中级职称/执业药师5年以上生产质量管理经验且1年以上质量管理经验接受过生产产品相关的专业培训主要职责（确保、批准、监督、审核、评估）1.物料产品，符合标准2.产品放行前，审核批记录3.批生产、包装记录经专人审核后送交质管部4.所有检验，需检则检5.审核批准，质量变更6.重大偏差，超标结果，必须调查，及时处理7.批准监督，委托检验8.监督厂房设备的维护情况9.审核批准确认验证方案和报告，确保工作顺利完成10.自检11.评估批准物料供应商12.质量投诉必须调查，及时正确处理13.持续稳定性计划有序开展14.回顾分析质量15.QAQC人员的岗前+继续培训，培训内容适时调整,众人瞩目，不敢马虎,第三章 机构与人员 第二节 关键人员,24、生产、质量管理负责人十大共同职责审文件工艺规程、SOP等讲卫生监督厂区卫生状况查设备关键设备必须验证做验证工艺验证确保完成搞培训岗前培训、继续培训、升级培训委托书批准监督委托生产保存好确定监控物料产品的贮藏条件管记录保存记录抓执行监督GMP执行情况监管控影响产品质量的因素,尽职尽责关爱生命,第三章 机构与人员 第二节 关键人员,25、质量受权人资质药学/相关专业大本/中级职称/执业药师5年以上药品生产质量管理经验药品生产过程控制+质量检验经历理论专业知识过硬接受过产品放行有关的培训主要职责参政议政质量体系建立+内部自检+外审+验证+ADR报告+召回产品放行确保放行产品批批合规+合法+合格出具记录放行审核记录应纳入批记录,因为年轻所以有为,第三章 机构与人员 第三节 培训,26、培训管理指定部门/专人负责培训方案/计划须经生产/质量管理负责人审核/批准保存培训记录27、培训要求生产/质量相关人员，不培训不上岗培训内容与岗位要求相适应，不仅限于GMP理论实践，还有法规、岗位职责技能培训效果，定期评估28、特殊岗位专门培训高风险操作区三高一传（高活性、高毒性、高致敏性、传染性）,第三章 机构与人员 第四节 人员卫生,29、卫生要求按照卫生要求培训所有人员建立人员卫生SOP最大限度降低污染风险30、人员卫生SOP相关人员正确理解采取措施确保执行31、健康管理建立健康档案直接接触药品生产人员，体检1次/年,第三章 机构与人员 第四节 人员卫生,32、有的人限制从事直接接触药品的生产体表有伤口患有传染病患其他可能污染药品的疾病33、有的人进入生产区和质控区不受欢迎参观人员未经培训的人员如不可避免，应事先对卫生、更衣事项进行指导34、生产区拒绝“裸奔”按规定更衣工作服选材+式样+穿戴方式工作性质+洁净级别,第三章 机构与人员 第四节 人员卫生,35、洁净区不需要化妆不化妆不佩戴饰物36、生产区、仓储区禁令吸烟、饮食存放食品、饮料、香烟和个人药品等37、拒绝“裸手直接接触”药品与药品直接接触的包材设备表面,第四章 厂房与设施 第一节 原则,38、厂房选址设计布局+建造改造维护要求符合GMP最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错方便清洁+操作+维护39、选址综合考虑厂房+生产防护措施所处环境最大限度地降低物料产品的污染风险40、整体布局生产环境整洁地面+路面+运输不应对药品生产造成污染生产行政生活总体布局合理人流物流互不干扰,第四章 厂房与设施 第一节 原则,41、厂房维护适当维护维修活动不得影响药品质量按SOP对厂房进行清洁和必要消毒42、必要设施保证照明+温度+湿度+通风确保生产、贮存的产品质量及设备性能不受影响43、昆虫动物禁止入内厂房+设施的设计安装应予考虑不得污染设备+物料+产品:灭鼠药+杀虫剂+烟熏剂.44、严格准入未经批准,不得入内外区人员不得直接穿越生产区+贮存区+质控区45、保存图纸厂房+公用设施+固定管道改造前后,第四章 厂房与设施 第二节 生产区,46、厂房+设施+设备的设计+布局+使用目的降低(交叉)污染风险依据生产药品的特性+工艺流程+洁净级别要求综合考虑，评估多产品共用的可行性特殊产品（高致敏如青霉素类/生物制品如卡介苗）的厂房设施设备，独立专用；青霉素类操作区保持负压，废气净化处理，排风口远离其他进风口贝塔内酰胺类、性激素类避孕药的设施（如净化系统独立）设备专用，与其他药品生产区严格分开某些激素类、细胞毒类、高活性化学药的设施（如净化系统独立）设备专用；特殊情况下，采取措施并经验证，可通过阶段性生产方式共用独立的空气净化系统的排风需经净化处理不得生产于药品质量有不利影响的非药用产品,第四章 厂房与设施 第二节 生产区,47、生产区、贮存区空间要求足够大确保设备+各物料产品有序存放避免产品/物料的混淆+交叉污染避免生产/质控操作发生遗漏/差错48、净化系统及洁净度净化系统视具体情况配置空调净化系统保证生产区有效通风控制温度湿度，过滤净化空气洁净区不同洁净级别的区域，压差=10Pa同一洁净区不同功能区，有压差梯度非无菌制剂暴露工序区域洁净度D级口服液体+固体制剂+肠道（直肠）用药+表皮外用药的生产其直接接触药品的包材的最终处理必要时，采取措施监控微生物,第四章 厂房与设施 第二节 生产区,49、洁净区内表面设计特点墙壁、地面、天棚平整光滑、无裂缝接口严密、无脱落颗粒物避免积尘，方便清洁必要时进行消毒50、公用设施设计安装要求各种管道+照明设施+风口+其他方便清洁尽可能在生产区外部维护51、排水设施大小适宜防止倒灌避免明沟排水不可避免，明沟宜浅，清洁消毒方便,第四章 厂房与设施 第二节 生产区,52、称量室制剂的原辅料称量在专门设计的称量室内进行53、产尘操作间干物料/产品的取样+称量+混合+包装保持负压或采取措施，防止粉末扩散避免交叉污染+方便清洁54、包装区合理设计+布局，避免混淆/交叉污染数条包装线时，采取隔离措施55、照明适度照明目视操作区的照明（如光照度）满足要求56、中间控制区中控操作不得对药品质量产生不利影响,咋的，越帮越忙？,第四章 厂房与设施 第三节 仓储区,57、空间仓储间本是各类物料产品容身之处合格不合格+退回召回+包装未包.空间不够，何以藏身58、设计建造要求确保良好的仓储条件通风+照明设施满足物料产品的贮存条件+要求定期检查，适时监控59、特殊物料，安全存放高活性的物料/产品+印刷包装材料60、接收、发放和发运区保护物料产品，免受雨雪骚扰货到后，进仓储区前，能够对外包装进行必要清洁,色标管理？,第四章 厂房与设施 第三节 仓储区,61、隔离存放待验物料如在隔离区有醒目标识非批准勿进入不合格/退货/召回的物料产品替代物理隔离方法应保证安全62、物料取样区宜单独设区洁净级别与生产区要求一致若在其他区或采用其他方式取样，防止（交叉）污染,防污染防混淆保质量保安全,第四章 厂房与设施 第四节 质量控制区,63、QC实验室宜与生产区分开生物检定、微生物和放射性同位素室宜彼此分开64、实验室设计确保用于预定用途避免混淆+交叉污染样品处置区+留样区+稳定性考察样品存放区+记录保存区65、仪器室保证仪器的高灵敏度免受静电/震动/潮湿/外界因素的干扰66、生物/放射性等特殊实验室【国家要求】67、动物房远离其他区域，符合有关规定空气处理设施独立+动物通道专用,我和你，有距离！,第四章 厂房与设施 第五节 辅助区,68、休息室不对生产区/仓储区/QC区造成不良影响69、更衣室+盥洗室出入方便，人数适宜盥洗室与生产区/仓储区不得直接相通70、维修间远离生产区维修用备件+工具若存放在洁净区，专区/专柜存放,辅助区能离我有多远就离多远,第五章 设 备第一节 原则,71、设计选型安装改造维护符合预定用途防止（交叉）污染+混淆+差错方便操作+清洁+维护如有必要，便于消毒/灭菌72、SOP+记录使用+清洁+维护+维修73、文件+记录采购+安装+确认,硬件有保证,第五章 设 备第二节 设计和安装,74、不得对药品质量产生不良影响与药品直接接触的设备表面要求平整+光滑+易清洗/消毒+耐腐蚀不得与药品发生化学反应不得吸附药品不得向药品中释放物质75、计量仪器衡器+量具+仪器+仪表76、清洗、清洁设备选择适宜，防止污染77、润滑剂、冷却剂防止污染，润滑剂优先使用食品级78、模具SOP专人专柜保管，有记录,第五章 设 备第三节 维护和维修,79、不得影响产品质量80、三有有计划有规程有记录预防性维护计划预防性维护操作规程维护和维修记录81、再确认经改造/重大维修后，须再确认符合要求，方可用于生产,设备管理是一门学问,第五章 设 备第四节 使用和清洁,82、SOP主要生产和检验设备应有尽有83、确认设备要使用，参数要确认84、清洁SOP细化内容清洁方法+清洁用设备/工具+清洁剂名称+制法去除前批标识的方法+用前免受污染的方法已清设备最长保存时限+用前检查清洁状况的方法保证清洁方法的重现性和有效性如需拆卸，应依法有序如需消毒/灭菌，应规定消毒/灭菌法，消毒剂名称制法如有必要，规定生产结束至清洁前最长允许时限,第五章 设 备第四节 使用和清洁,85、已清设备在清洁、干燥条件下存放86、使用日志生产检验设备应有尽有记录内容使用+清洁+维护+维修情况日期+时间品名+规格+批号.87、状态标识醒目明显标明设备编号+内容物（名称+规格+批号）无内容物，标明清洁状态88、不合格设备尽可能搬出生产/QC区，之前状态标识须醒目89、主要固定管道标明内容物+流向,第五章 设 备第五节 校准,90、哪些设备仪器仪表？具体要求？生产检验用衡器+量具+仪表+记录/控制设备/仪器保存校准+检查记录校准的量程范围【实际生产检验使用范围】91、采取措施，确保校准后的所得数据准确可靠92、计量器具校准符合国家规定校准记录所用标准器具名称+编号+校准有效期+计量合格证编号记录具有可追溯性93、校准以后，明显标识，标明效期94、禁止使用未经校准的+过效期的+失衡的东西95、生产包装仓储用自动/电子设备按SOP校准检查，确保功能正常校准检查有记录,第五章 设 备第六节 制药用水,96、水质要求用途符合ChP饮用水97、水处理设备及输送系统设计+安装+运行+维护应确保水质合格水处理设备不能超负荷运行98、储罐及管道所用材料无毒、耐腐蚀储罐的统计口安疏水除菌滤器管道设计安装应避免死角、盲管,第五章 设 备第六节 制药用水,99、注意事项制备+贮存+分配防止微生物的滋生纯水循环注射水70以上保温循环100、监测原水+制药用水,定期监测有记录101、管道消毒按SOP对纯水、注射水管路清洗消毒清洗消毒记录微生物污染不能容忍时按SOP处理,可恶！水里有微生物,第六章 物料与产品第一节 原 则,102、物料生产用原辅料+直接接触的包材符合药用标准直接印字用油墨符合使用标准进口原辅料符合相关进口规定103、SOP接收+贮存+发放+使用+发运，一个都不能少防止（交叉）污染+混淆+差错按SOP/工艺规程处理，有记录104、上游管理供应商确定+变更应进行质量评估由质管部批准后方可采购,齐二药为行业发展做出了贡献,第六章 物料与产品第一节 原 则,105、物料运输保质保量特殊要求，确认条件，特殊对待106、物料接收按SOP接收【原辅料、直接接触包材、印刷包材】检查所有到货，订单一致？供应商经质管部批准？外包装有标签，并注明规定的信息必要时清洁，损坏/其他问题，向质管部报告+调查记录接收记录物料名称+内部用名称/代码+接受日期供应商/生产商名称+批号+接收总量+包装容器总量企业指定的批号/流水号+其他说明（包装状况）,第六章 物料与产品第一节 原 则,107、物料管理物料接收后成品生产后108、周转原则贮存周转：有序分批发放发运：先进先出，近效先出109、计算机化仓储管理有SOP防止意外系统故障、停机等造成物料产品的混淆和差错完全计算机化识别的，相关信息可不必以书面形式标出,按待验管理,放行,第六章 物料与产品第二节 原辅料,110、SOP制定SOP，采取核对/检验等措施细致入微，确认无误111、多批物料同时到112、仓储区物料标识物料名称+企业内部代码接收设定批号物料的质量状态（待验/合格/不合格/已取样）有效期/复验期113、物料使用必要条件经质管部批准放行有效期/复验期内,第六章 物料与产品第二节 原辅料,114、贮存根据有效期/复验期贮存贮存期内，出现异常，及时复验115、配料专人按SOP配料核对物料精确称量/计量做好标识116、配料复核物料+重量/体积，均需第二人独立复核有复核记录117、配好的物料若用于生产同批药品，集中存放作好标识,第六章 物料与产品第三节 中间产品和待包装产品,118、贮存条件适当119、标识内容品名+内部产品代码产品批号数量/重量（毛重、净重）生产工序（如有必要）质量状态（如有必要）待验合格不合格已取样,第六章 物料与产品第四节 包装材料,120、直接接触的包材及印刷包材强化管理、严格控制，要求同原辅料121、包材发放按照SOP采取措施、杜绝差错、避免混淆确保药品生产用包材无误122、印刷包材SOP（设计+审核+批准）专门建档，内容经SFDA核准保存经签名批准的原版实样,包装标签说明书，要给力呀,第六章 物料与产品第四节 包装材料,123、印刷包材版本变更采取措施，确保版本无误新模版到旧模销，旧人哭泣新人笑124、印包存放专门区域，妥善保存，非准勿入切割式标签/其他散装印包，密闭储运，防止混淆125、印包管理专人保管，按SOP+需求量发放126、发放注意事项每批次直接接触包材/印刷包材的发放，识别标识？标明品名+批号？127、过期/废弃印包处理销毁+记录,太浪费了吧,错，有一种浪费是节约,第六章 物料与产品第五节 成品,128、放行129、贮存根据稳定性试验结果确定符合注册批准的要求,原以为成品会占大篇幅谁曾想到竟然寥寥两条GMP重视前期+过程控制生产合格品好比水到渠成甚至终产品检验也显多余,第六章 物料与产品第六节 特殊管理的物料和产品,130、特管物品麻醉药品精神药品医疗用毒性药品（包括包材）放射性药品药品类易制毒化学品易燃易爆+其他危险品验收+贮存+管理应符合国家有关规定,第六章 物料与产品第七节 其他,131、包装容器各类物料/产品的包装容器标志醒目清晰妥善保存在隔离区132、各类物料/产品的处理经质管负责人批准有处理记录133、产品回收预先批准-质量风险评估-决定-是/否按SOP回收，有记录回收后的产品按最早批次的生产日期确定效期134、重新加工/返工制剂产品不得进行重新加工不合格制剂中间品、待包装产品、成品一般不得进行返工返工处理条件：不影响质量+符合标准+根据SOP+风险评估+记录,重新加工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。返工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。,第六章 物料与产品第七节 其他,135、非正常生产的成品返工/重新加工/回收质管部应考虑增项检验+增加稳定性考察136、退货SOP+记录记录内容：品名+批号+规格+数量+退货单位/地址+原因+日期+最终处理意见同品同批渠道不同的退货应分别记录+存放+处理137、退货处理重新包装、发运：检查+检验+调查=质量合格+SOP评价评价因素：品性+贮存条件+历史现状+发退时间间隔销毁：不符合贮存运输要求，质管部监督退货质量有疑问，不得重新发运退货回收的产品应符合质量标准+133条要求记录：退货处理过程+结果,有风险须谨慎,第七章 确认与验证,138、目的证明能有效控制有关操作的关键因素根据需要，确定工作风险评估确定确认/验证的范围程度139、必须认证确认：厂房+设施+设备+检验仪器验证：生产工艺+SOP+检验方法140、文件和记录确认验证三有：有文件、有记录、有目标DQ：设计符合预定用途+GMP要求IQ：建造安装符合设计标准OQ：运行符合设计标准PQ：正常操作方法+工艺条件下能持续符合标准PV：工艺按规定参数能持续生产出符合预定用途+注册要求的产品,保持状态,第七章 确认与验证,141、推陈出新新处方/新工艺需验证规定的原辅料+设备条件下，始终如一生产合格药品142、要素变更影响因素：原辅料+直接接触包材+生产设备+生产环境（厂房）+工艺+检验方法需要验证，如有必要，向当局提出补充申请批准143、清洁方法验证，证实有效，防止（交叉）污染综合考虑：设备使用情况、清洁剂+消毒剂、取样方法+位置+取样回收率+残留物的性质和限度+残留物检验方法的灵敏度144、再认证（确认/验证）认证非一次性行为,首次认证,质量回顾分析,再认证,关键工艺/SOP,定期,第七章 确认与验证,145、验证总计划文件形式：确认+验证工作的关键信息146、可持续性/稳定性验证总计划/其他相关文件规定部分软硬件应保持持续稳定厂房+设施+设备+检验仪器+生产工艺+SOP+检验方法等147、认证方案因对象而异，需审核批准，当明确职责148、认证实施按预期批准的方案实施，有记录完成后，写报告，需审核，经批准结果结论（含评价建议）应有记录并存档149、工艺规程/SOP确认的依据验证结果,第八章 文件管理第一节 原则,150、文件QA系统的基本要素书面文件：质量标准+生产处方/工艺规程+操作规程+记录151、文件管理建立SOP：设计+制定+审核+批准+发放与GMP有关的文件经质管部审核152、文件内容与药品生产、注册等相关要求一致有助于追溯每批产品的历史153、文件SOP+记录SOP：起草+修订+审核+批准+替换/撤销+复制+保管+销毁等记录：分发+撤销+复制+销毁154、文件起源有签名，有日期：起草+修订+审核+批准,第八章 文件管理第一节 原则,155、具体要求标明：题目+种类+目的+编号+版本号文字：确切+清晰+易懂-模棱两可156、存放分类存放、条理分明、方便查阅157、复制与原件比，绝对无误，清晰可辨158、与时俱进、废旧立新定期审核、修订新旧交替期间，防止旧版重现分发+使用，宜为现行文本，旧版不得现形，留档备查除外,第八章 文件管理第一节 原则,159、记录一般要求有活动就有记录，有记录就可追溯活动：产品生产+QC+QA等空格留足，填写数据，应及时书，非回忆录，内容要真，字迹要清，应容易读，不易擦除160、打印记录优先采用设备自动打印的记录、图谱和曲线图标明信息：品名+批号+记录设备操作人签名+日期161、记录的严肃性保持清洁、不得撕毁/任意涂改更改须签注姓名+日期，原信息仍可辨，如有必要说明理由如重新撰写，原纪录作为新纪录的附件保留,第八章 文件管理第一节 原则,162、批记录及重要文件批生产记录+批包装记录+批检验记录+放行审核记录等批记录的管理归质管部，保存期药品效期+1年长期保存文件：质量标准+工艺规程+SOP+稳定性考察+确认+验证+变更文书等163、特殊方式记录电子数据处理系统+照相技术+其他电子数据处理系统受权人输入/更改数据记录更改/删除登录：密码/其他方式关键数据需第二人独立复核电子批记录备份（磁带+缩微胶卷+纸质副本+其他）确保安全，查阅方便,第八章 文件管理第二节 质量标准,164、物品标准物料+成品：经批准的现行质量标准（常为国标）中间品+待包装品：必要的质量标准（常为内标）165、物料质量标准基本信息品名+内部代码标准依据供应商印包的实样/样稿取样、检验方法/SOP编号定性+定量限度贮存条件+注意事项有效期/复验期,有内涵,第八章 文件管理第二节 质量标准,166、中间品/待包装品标准外购外销，应有质标中间品检验结果与成品挂钩，需内控标准167、成品质量标准品名+代码处方编号（如有）规格+包装形式取样+检验+相关SOP定性+定量限度贮存条件+注意事项有效期,第八章 文件管理第三节 工艺规程,168、工艺规程每种药品，各个批量，应有尽有不同规格，各种包装，操作要求制定依据：注册批准的工艺169、工艺规程的严肃性不得任意更改必要时，按SOP修订审核批准,第八章 文件管理第三节 工艺规程,170、制剂工艺规程生产处方品名+代码剂型+规格+批量原辅料清单（应有尽有，名称代码，用量折算，计算方法）生产操作要求场所+设备说明（操作间位置编号、洁净度、温湿度、型号编号）关键设备的准备【清洗、组装、核准、灭菌】方法/SOP编号生产步骤+工艺参数（核对、预处理、加料顺序、混合时间、温度）中间控制方法+标准预期的最终产量限度，如有必要，中产品产量限度+物料平衡算法/限度待包装品贮存（容器+标签+特殊贮存条件）注意事项包装操作要求最终包装形式：以产品数量、重量/体积表示包装材料清单：名称+数量+规格+类型+有关代码印包实样/复制品+产品批号/效期打印位置注意事项：生产区+设备检查，操作前清场确认操作步骤：关键辅助性操作注意+设备注意+包材核对中控操作：取样方法及标准待包装产品+印包的物料平衡算法/限度,第八章 文件管理第四节 批生产记录,171、批批有记录，历史可追溯 严把质量口，生产创一流172、制定依据及要求依据现行批准的工艺规程设计应避免出错每一页标注品名+规格+批号173、原版空白记录审核批准：生产管理+质量管理负责人复制发放：按SOP进行+记录限制：每批产品仅限发放1份复制件174、生产四有要求有操作有记录有签名有日期,第八章 文件管理第五节 批生产记录,175、批生产记录内容品名+规格+批号生产/中间工序起止日期+时间生产工序负责人签名生产步骤操作人签名，称量操作需复核者签名原辅料批号+实际称量量（含回收返工产品的批号/数量）生产操作/活动+工艺参数及控制范围+主要设备编号中控结果的记录+操作人员签名不同生产工序所得产量+必要的物料平衡计算特殊问题/异常事件记录【偏差说明调查报告+经签字批准】,第八章 文件管理第五节 批包装记录,176、给药品穿衣服，有批包装记录，具有可追溯性177、依据及要求依据工艺规程中有关包装的规定记录的设计注意避免出错每一页：品名+规格+包装形式+批号178、批包装记录待包装产品的批号+数量VS成品批号+计划数量原版空白批包装记录审核批准复制同批生产记录179、及时性包装过程，及时记录操作结束后，人员签注姓名+日期,第八章 文件管理第六节 操作规程和记录,181、SOP题目+编号+版本号颁发部门+生效日期+分发部门制定人+审核人+批准人的签名、日期标题+正文+变更历史182、编码（编号/代码）厂房+设备+物料+文件+记录均有编号/代码编码SOP确保你是我的唯一183、按SOP活动，记录过程结果确认和验证+设备装配和校准厂房和设备的维护+清洁+消毒培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜环境监测+虫害控制变更控制+偏差处理投诉+召回+退货,都不是好消息,第九章 生产管理第一节 原 则,184、药品生产+包装非同儿戏操作：按批准的工艺规程+SOP有记录，达标准要求：生产许可+注册标准185、批次划分有SOP确保同一批次产品质量+特性的均一性186、编批号定日期有SOP每批产品批号唯一生产日期不晚于成型/灌装（封）前经最后混合的操作开始日不得以产品包装日期作为生产日期,第九章 生产管理第一节 原 则,187、物料平衡批批检查产量，在设定的限度内确保物料平衡有差异，查原因，排风险188、同一操作间同时生产除非万不得已，确保不会发生混淆+交叉污染方可同时进行不同品种规格的药品生产189、高度警惕防污染每一阶段，防止微生物及其他污染190、抑粉尘，不扩散生产干燥物品如三高（高活性/高毒性/高致敏性）采取措施，减少粉尘，防止扩散191、标识贴标/其他方式：生产中的所有（物料+中间品+待包品的容器+主要设备+必要的操作室）标明生产中的物品名+规格+批号+工序（如有必要）,第九章 生产管理第一节 原 则,192、标识注意容器、设备/设施标识清晰明了标识格式须经批准除文字说明外，还可用颜色区分状态待验/合格/不合格/已清193、管道连接跨区域的产品输送和设备连接仔细检查，确保无误194、清场及时后清场确保没有遗留本次相关的物料产品文件下次生产前，确认上次清场情况195、避偏差杜绝各种工艺偏离和操作偏差万一出现偏差，按SOP处理196、出入限制进出厂房，需经批准,第九章 生产管理第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染,197、竭尽所能，杜绝（交叉）污染分区生产不同药品阶段性生产必要的气锁间+排风，不同洁净区压差控制防止未经（充分）处理的空气再进生产区在易交叉污染生产区穿专用防护服验证或已知有效的清洁+去污SOP清洁设备，必要检测物料直接接触的设备表面残留物密闭系统生产进风有空气过滤器，排风有防倒流装置避免使用三易（易碎+易脱屑+易发霉）器具，防止筛网断裂定时完成配制+过滤+灌封+灭菌等工序中间品（软膏、乳膏、凝胶、栓剂等）规定贮存期/条件198、定期检查，进行评估防（交叉）污染措施的适用性+有效性,第九章 生产管理第三节 生产操作,199、产前检查确保现场无遗产（产品文件）/无关物设备已清洁待用检查有记录核对物料/中间品名称+代码+批号+标识200、过程控制中间控制+环境监测（必要时）+及时记录201、清场每一生产阶段结束，必须清场由操作者负责并填写记录内容：操作间编号+品名+批号+工学+日期+检查项目/结果+负责人+复核人清场记录纳入批生产记录,第九章 生产管理第四节 包装操作,202、SOP降风险采取措施，降低风险（交叉）污染+混淆/差错203、包装前检查已清待用：场所+包装线+印刷机+其他无闲杂物品：上批遗留的产品+文件/无关物料检查结果有记录204、包材没问题领用包材正确无误核对名称+规格+数量+质量状态与工艺规程相符205、包装场所标识语品名+规格+批号+批量,第九章 生产管理第四节 包装操作,206、平行作业多条线同时包，应隔离/采取其他措施（交叉）污染/混淆207、分装容器分装前应清洁，避免污染（玻屑/属粒）208、贴签及时分装、封口后及时贴贴不及时，应有SOP防止混淆/错贴209、打印检查检查打印信息（如批号+效期）手工打印检查频次高于在线打印210、标签管理切割式标签/线外打印标签采取措施，防止混淆211、功能检查电子读码机+标签计数器+其他类似装置有检查有记录,第九章 生产管理第四节 包装操作,212、包材印模内容清晰，不易褪色/擦除213、中控检查内容：外观+完整+品材正确+信息正确+监控装置功能正常线上取样不再返还，防混淆/污染214、重新包装包装异常-检查调查-批准重包重新包装详细记录215、物料平衡检查：待包品+印包+成品数量显著差异-调查-结论-放行216、包装结束专人销毁（记录）：印批号的剩余包材SOP退库：未印批号的剩余包材,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,217、QC实验室人员+设施+设备VS产品性质+生产规模一般而言，不委托检验确需委托检验，按11章规定，并在报告中说明218、QC负责人有资质有经验可管一个企业的多个实验室219、检验人员相关专业，中专/高中以上经过培训（检验相关的实践），考核上岗220、工具书/标准物质药典（如ChP2010，标准图谱）标准品/对照品,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,221、QC文件【符合第8章要求】至少有质量标准取样SOP+记录检验SOP+记录（包括实验室工作记事簿）检验报告/证书必要的环境监测SOP+记录+报告必要的检验方法验证报告+记录仪器校准和设备使用+清洁+维护SOP+记录批检验记录中间品+包装品+成品具有可追溯性数据的趋势分析：检验数据+环境监测数据+制药用水微生物监测保存备阅：批记录资料信息+其他原始资料/记录,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,222、取样最低要求质管部人有权进入生产区+仓储区进行取样+调查取样SOP：经授权的取样人取样方法所用器具样品量分样方法放样容器类型+状态取样后剩余部分及样品的处置+标识取样注意事项采取措施降低取样风险无菌/有害物料取样+防止（交叉）污染贮存条件取样器具的清洁方法+贮存要求科学合理取样，保证样品的代表性留样应是代表批，也可抽生产开始/结束的样品容器应贴标：品名+批号+日期+取自哪个容器+取样人按规定存样,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,223、物料+不同阶段产品检验最低要求按注册批准的方法全检方法验证：新检法/方法变更/无法定标准/其他确认检验方法，确保数据可靠检验SOP【方法+仪器+设备】VS确认/验证的方法可追溯记录+复核，严格核对所有计算内容品名+剂型+规格+批号+供应商/生产商（必要时）【质量标准+SOP】+【仪器/设备型号/编号】【试液/培养基配制批号+对照/标准品来源批号】+【动物信息】检验过程：配制+具体操作+必要环境温度检验结果：观察情况+计算+图谱/曲线图+检验报告编号【检验日期】+【操作者签名日期】+【检验复核者签名日期】中控均按质管部批准的方法进行，有检验记录质量检查：容量分析用玻璃仪器+试剂+试液+对照品+培养基必要的动物检验/隔离检疫，饲养管理符合规定，动物有标识，使用有记录,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,224、OOS调查按SOP进行调查有调查有记录225、留样（用于质量追溯/调查，非稳定性考察样品）按SOP管理具有代表性成品留样批批有，最小市售包装+相同包装/模拟包装2倍全检量+一次目检/年+异常需调查+留样观察记录保存有效期+1年+转存留样转告当局（生产终止企业关闭）物料留样批批留样，直接接触包材豁免（若成品留样）不低于鉴别用量保存放行后二年（稳定性较差辅料、溶剂、气体水除外），必要时缩短按规定保存，必要时密封,不能无所谓,有所保留，生存之道,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,226、试剂/试液/培养基/检定菌管理试剂试液培养基来源可靠，必要时评估供应商有接收记录，必要时在容器上标注接收日期按规定/使用说明配制+贮存+使用，特例：用前试剂的鉴别/检验标注配制批号+日期+人员姓名，有配制记录，有效期+特殊贮存条件（不稳定），最后标化日期（标准液/滴定液）+标化记录配制培养基的适用性检查，有检查相关记录+使用记录检定菌有SOP【各检定菌保存+传代+使用+销毁】，有记录标识【菌种名+编号+代次+传代日期+传代操作人】贮存：依规贮存，方式和时间不得对菌的生长特性不利,第十章 质量控制与质量保证第一节 质量控制实验室管理,227、标准品/对照品管理依规保存+使用标识：名称+批号+制备日期（如有）+有效期（如有）+首次开启日+含量/效价+贮存条件自制对照品/标准品质量标准+SOP（制备+鉴别+批准+贮存）用法定标样标化每批标准品/对照品，确定效期定期标化，考察稳定性标化有记录,第十章 质量控制与质量保证第二节 物料和产品放行,228、SOP明确放行标准+职责放行有记录229、物料放行最低要求质量评价检验报告（生产商）物料包装完整性+密封性检查情况/结果明确结论：放行/不合格/其他专人签名批准放行,第十章 质量控制与质量保证第二节 物料和产品放行,230、产品放行最低要求放行前质量评价主要生产工艺+检验方法经过验证完成所有必需检查检验，综合考虑实际生产条件/记录完成所有必需的生产质量控制，并经主管人签字变更按相关规程处理完毕，必要时经当局批准对变更/偏差已完成所有必要的取样+检查+检验+审核所有与该批产品有关的偏差均已明确的解释/说明，或已经过彻底调查+适当处理，如偏差还涉及其他批次产品，应合并处理明确结论：放行/不合格/其他质量受权人签名批准放行批签发合格证明：疫苗类、血液制品、血源筛查体外诊断试剂+SFDA规定的其他生物制品,第十章 质量控制与质量保证第三节 持续稳定性考察,231 目的在有效期内监控已上市药品的质量发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质/含量/溶出度）确定能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求232 对象市售包装药为主兼顾待包装药还应考虑中间品（贮存时间长）233 考察要求考察有方案，结果有报告试验设备设施应依规确认+维护,稳定性考察没有终点,第十章 质量控制与质量保证第三节 持续稳定性考察,234 考察时间+方案时间涵盖有效期方案每种规格、每个生产批量药品的考察批次数相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法检验方法依据合格标准容器密封系统的描述试验间隔时间（测试时间点）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的ChP规定的长期稳定性试验标准条件）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应讲理235 趋势分析考察批次数和检验频次应能获得足够数据，以供趋势分析单规、单内包装药品1批/年，除非当年没有生产,第十章 质量控制与质量保证第三节 持续稳定性考察,236 例外特殊情况，增加批次，除非已经过验证和考察重大变更生产和包装有重大偏差的药品重新加工+返工/回收的批次237 值得关注关键人员（质量受权人）应了解考察结果委托考察，有书面协议，保存考察结果备查238 OOS调查不符合质量标准的结果/重要的异常趋势一经确认-是否影响已上市药品-必要时召回调查结果/采取的措施应报告当局239 总结报告根据数据资料（含阶段性结论）撰写保存定期审核,第十章 质量控制与质量保证第四节 变更控制,240 变更控制系统评估+管理所有影响产品质量的变更经当局批准的变更应在得到批准后方可实施241 SOP建立操作规程规定原辅料+包装材料+质量标准+检验方法+操作规程+厂房+设施+设备+仪器+生产工艺+计算机软件变更申请+评估+审核+批准+实施质管部应指定专人负责变更控制242 变后处理评估变更对产品质量的潜在影响分类（主要、次要性质、范围、对产品质量潜在影响的程度）不能拍脑袋判断变更所需的验证/额外的检验/稳定性考察,第十章 质量控制与质量保证第四节 变更控制,243 质量相关的变更程序：申请-评估-制定实施计划/明确实施职责-质管部审核批准变更实施完整记录244 特殊变更改变原辅料改变与药品直接接触的包装材料改变生产工艺改变主要生产设备其他影响药品质量的主要因素对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估如可能影响药品的有效期，尚须进行稳定性考察245 连锁反应修订与变更相关的文件246 后处理质管部应保存所有变更的文件和记录,质量至上,第十章 质量控制与质量保证第五节 偏差处理,247 部门负责人大有所为，一保一防确保所有人正确执行生产工艺+质量标准+检验方法+SOP防止偏差的产生248 SOP规定偏差的报告+记录+调查+处理+所采取的纠正措施有记录249 偏差评估 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响偏差分类： 重大、次要偏差.（偏差的性质+范围+对产品质量潜在影响的程度）重大偏差评估：考虑是否需要对产品进行额外的检验及对产品有效期的影响必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察250 按部就班别紧张记录-任何偏离生产工艺+物料平衡限度+质量标准+检验方法+操作规程.报告-主管人员+质管部，应有清楚的说明调查-重大偏差应当由质管部会同其他部门进行彻底调查+调查报告审核-偏差调查报告应当由质管部的指定人员审核+签字预防-采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生251 分类归档质管部负责偏差分类，保存偏差调查、处理的文件+记录