常用抗菌药物在 MRSA HAP的临床应用

常用抗菌药物在 汕头大学医学院第一附属医院 呼吸内科 吴洁文 居院内感染第二位，占所有院内感染的 15% 20%。在 8% 60%。 002,122:2115肺炎患病危险每日增加 1% 在美国， 0% 50%，入住 有报道达 70%），为院内感染首要的死亡原因。 不同人群 主要研究人群 论文数 发病率(%) 相对危险度 5 通住院人群 7 老年 5 4 工气道 /机械通气 4 他 12 8篇论文总计 8705例 86% 的医院内肺炎和机械通气相关 革兰阳性金黄色葡萄球菌非常常见 et 999;27:887892 . . %) 0 10 20 30 5 引起 1986 2003年） 病原菌 肺炎 (n = 4365) 血流感染 (n = 2351) 革兰阴性 大肠杆菌 炎克雷伯杆菌 杆菌属 质沙雷菌 绿假单胞菌 动杆菌属 他 兰阳性 凝固酶阴性葡萄球菌 黄色葡萄球菌 球菌 他 005; 41:84854 2004国） 2007;298(15):1763 (2002 9972001) %) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 万古霉素 /肠球菌 甲氧西林 /金葡菌 甲氧西林 /. . . . . +11 +13 +1 +14 2 +32 +27 +22 5 in %) 002 19972001 ( 003;31:48198 , 2005. D. J 2003;111:126563% 中国 不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率 检出率（%） 中国 2006） 98 2005, 12 0 . 35 5 . 550 4 7 . 14 5 . 23 5 . 5 375 0 . 5020406080100Sh a n g h a i(7 1 )B e i j i n g(3 6 4 )Sh e n y a n g(7 0 )H a n g zh o u(7 0 )G u a n g zh o u(3 1 )W u h a n(6 2 )O th e r s(1 0 0 )T o ta l (7 9 8 )% et 008; ( 主要感染住院病人，几乎都是通过接触传播，通常感染年纪大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管（如导尿管）的人，健康人很少会感染 能够感染健康人 拥挤的监狱中颇为流行 近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发 状 美国弗吉尼亚州贝德福德一名 17岁高中生就因感染 21所学校停课 美国每年有逾 9万人感染年致死人数可能超过艾滋病 阿什顿 邦兹， 07年 10月 4日感到身体一侧疼痛，就到当地一家医院就诊。 10月 17日死亡。 L, et 2007 7;298(15):1826. 全球范围内 社区获得性 社区获得性 医疗保健 日常生活 过去一年中住院超过 5天 社区获得性 达 (顿 004; 53: 4749. 003; 24: 40914. 003; 9: 97884. 003; 9: 97884 003; 24: 4515 003; 36: 1319. et 007 50 9 2% 7%, 9% 78%, 1% 56%, to 6 30% a of 440 17 72% 49% 13% 43% 26% AP be an VL is to , to be an of 住院的时间 早发 晚发 肺炎本身的严重程度：重症 非重症 基础疾病 先前的治疗（抗生素、免疫抑制） 早期 中期 晚期 1 3 5 10 15 20 链球菌 流感杆菌 金葡菌 杆菌 肺克，大肠 绿脓杆菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 住院时间与 早发性 早发 发 3 ( 22 ( ( 47 ( 炎链球菌 8 ( 7 ( 杆菌属 2 ( 6 ( 肠杆菌 1 ( 7 ( 炎克雷伯菌 3 ( 12 ( 质沙雷菌 2 ( 3 ( 动杆菌属 2 ( 7 ( 麦芽窄食单胞菌 1 ( 2 ( 绿假单胞菌 2 ( 23 ( 他卡拉菌 3 ( 4 ( 感嗜血杆菌 4 ( 4 ( 有病原体 67 200 007; 28:825n P. 23 %) P. 18 %) P. 21 %) A. 28 %) A. 23 %) P. ) A. 38 %) A. 58 %) 2 23 %) 16 %) A. 20 %) P. 18 %) P. ) K. ) K. 23 %) 18 %) 3 K. 11 %) A. 16 %) 16 %) K. ) ) A. ) P. 20 %) P. 18 %) 4 9 %) K. 14 %) K. 9 %) ) S. ) 5 %) 5 E. 8 %) E. 8 %) E. ) E. ) K. ) * 008;36:H et 1999;115:462 2005;171:388“of is an of 充分的抗生素治疗 (n=169) 充分的抗生素治疗 (n=486) 0 10 20 30 40 50 60 总死亡率 感染相关死亡率 24 42* 18 住院死亡率(%) 52* *P5 否 是 窄谱抗菌药物 广谱抗菌药物针对 验性 抗菌药物治疗的流程图 005;171:388 in 0 or of in or in of or in 0 in a or 0 or J et 005;171:388经验性治疗 : 晚期发病或存在 联合抗菌治疗 铜绿假单胞菌 有抗假单胞菌活性的头孢菌素 (头孢吡肟 ，头孢他定 ) 或 肺炎克雷伯菌 ( 有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类 (亚胺培南或美罗培南 ) 不动杆菌 或 哌拉西林 有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类 (环丙沙星或左氧氟沙星 ) 或 氨基糖苷类 (阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素 ) 甲氧西林耐药金葡菌 (万古霉素或利奈唑胺 嗜肺军团菌 2006年亚洲 抗生素选择策略 特殊耐药菌感染的抗生素方案 病原菌 等级 推荐抗生素方案 2 万古霉素 或 替考拉宁 利奈唑胺 或 替加环素 绿假单胞菌 1 2 哌拉西林 或 碳青霉烯类 +/（环丙沙星） 多粘菌素 B 或 多粘菌素 E +/- 环丙沙星 动杆菌 1 2 头孢哌酮 /舒巴坦 和 /或替加环素 多粘菌素 B 或 多粘菌素 E 肺炎克雷伯菌 ( 1 2 碳青霉烯类 或 替加环素 哌拉西林 大肠埃细菌 ( 1 2 碳青霉烯类 或 替加环素 哌拉西林 008;36:金葡肺炎：女， 26岁，宫腔术后 金葡菌 万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 分子结构比较 万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素 ,属糖肽类抗生素 利奈唑胺是人工合成的抗菌药 ,属于噁唑烷酮类抗菌药物 替考拉宁是微生物发酵产生的抗生素 ,属于糖肽类抗生素 万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 抗菌谱比较 万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都是窄谱抗生素，治疗革兰阳性菌感染 金葡菌，包括 炎链球菌，包括 固酶阴性葡萄球菌，包括 球菌，有少数耐药菌株 万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 适应证的比较 35、稳可信、他格适和斯沃产品说明书 适应证 万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 皮肤感染 肺炎 感染性心内膜炎 ？ 骨髓炎 关节炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 导管相关感染 ？ 脑膜炎 万古霉素抗菌素作用机制 万古霉素属快效杀菌剂 具有三重作用机制 抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍 2. 影响细菌细胞膜的通透性 3. 抑制细菌孢浆中 M G M G M G M G 糖肽类 糖肽类抗菌机制 t is It is It is t is . . 16 g/8 g/mL at 05106 000 (n=945) 2001 (n=1026) 2002 (n=1317) 2003 (n=1297) 2004 (n=1418) 万古霉素对金葡菌的 7 9 . 9 8 0 . 96 4 . 66 0 . 12 8 . 8201 8 . 93 5 . 13 9 . 77 0 . 40 . 2 0 . 2 0 . 3 0 . 2 0 . 8020406080100M I C 0 . 5 M I C = 1 M I C 2 et J 2006;44:3883一项自 2000年 1月至 2004年 12月 003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果 近年来，万古霉素对 70%金黄色葡萄球菌的 1g/mg/ n) 2000 945 2004 1418 70.4%a a 340% 万古霉素 D 以 6g 滴注 1注结束，即刻峰浓 60ug/ 225ug/用药剂量： T300% 100% 00% 100% 00% 100% 00% 100% 00% 66% 万古霉素 D 以 6注 30分滴注 ,结束即刻峰浓 33ug/6用药剂量： T300% 100% 00% 00% 50% 00% 万古霉素小鼠 S. 感染 D (T 0% 2 0 2 2 0 2 10 100 1000 10 100 1000 1 2 0 2 40 100 120 0 20 60 80 6% 5% T2006,42():古霉素疗效与 g/1 4a 0 125 (76) 71 2 3 84) 75 6 3 a p 1 病例数 20 18 万古霉素谷浓度 () 03 277 267 95 00(%) 60 11 of 万古霉素 血症疗效 7 ( 11/54 ( . 2008 国内葡萄球菌对万古霉素始终保持 100%敏感率 葡萄球菌菌株数 R% I% S% 199827 0% 0% 100% 20002 1771 0% 0% 100% 20013 2616 0% 0% 100% 20024 7575 0% 0% 100% 20035 9901 0% 0% 100% 20043875 0% 0% 100% 20053550 0% 0% 100% 19981、李家泰 , 杨敏等 . 中国细菌耐药监测研究 . 中华医学杂志 2001;81(1):8 国家细菌耐药性监测中心监测数据总结 100株耐甲氧西林葡萄球菌对 12种抗生素的耐药率 0102030405060708090100氨苄西林 苯唑西林环素万古霉素 替考拉宁M R S A ( N = 1 7 4 9 ) M R S E ( N = 9 1 5 ) M R S H ( N = 2 5 7 )其他 M R C N S ( N = 1 7 9 )耐药率 % 07株甲氧西林敏感葡萄球菌对 12种抗生素的耐药率 0102030405060708090氨苄西林 苯唑西林环素万古霉素 替考拉宁M S S A ( N = 1 1 2 ) M S S E ( N = 5 4 ) M S S H ( N = 1 3 )其他 M S C N S ( N = 2 8 )耐药率% 3307株葡萄球菌中： - 除一株 有菌株对万古霉素保持 100%敏感 - 无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌 - 中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌 (替考拉宁的耐药率高达 - 对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌 (替考拉宁的耐药率达 2009年 葡萄球菌： 万古霉素 替考拉宁 敏感菌株 8ug/ 耐药菌株 16ug/ 32ug/ 低敏菌株 4万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比： 万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的 古霉素仍然有明显的优势 肠球菌： 万古霉素 替考拉宁 敏感菌株 4ug/8ug/耐药菌株 32ug/32ug/万古霉素在肺组织的浓度 在一项 30例行肺叶次全切除术的患者研究中，静脉给予万古霉素 1 g 之后，组织药物浓度范围为 0 mg/均组织浓度为 2.8 mg/织穿透率为 41% of . G. , L. G. G. M. C. 万古霉素的肺组织浓度 健康志愿者给予万古霉素 1 g 药后， 12 .4 mg/ 总体穿透率为 52% 。 of 4 2004:44 31 . 2006; 42():39 42浆浓度 皮细胞衬液（ 泡巨噬细胞（ 同时间血浆和肺组织中万古霉素的浓度 1 万古霉素治疗金葡菌菌血症和 心内膜炎的临床疗效 文献来源 疾病 病例数 有效率 内膜炎 35 内膜炎 50 内膜炎 17 血症 19 血症 92 血症 33 血症 15 血症 8 血症 11 9 15:674 10 38:1756 11 J 4:73 12 J 47:137 13 62:49 14 7:330 15 3:36 16 7:344 替考拉宁治疗重症感染的疗效 资料来源 疾病 剂量 /天 病例数 有效率 17 金葡菌 菌血症 3 mg/ 50% 8 金葡菌 菌血症 6 mg/ 100% 8 金葡菌 菌血症 6 mg/0 8 金葡菌 菌血症 6 mg/4 8 金葡菌 菌血症 30 mg/9 9 金葡菌 菌血症 6 mg/0 17 J 987;155(2):187 18 994;4(): 19 1996;12:80考拉宁治疗金葡菌心内膜炎的疗效 资料来源 疾病 剂量 /天 病例数 有效率 0 心内膜炎 6 mg/0 50% 1 心内膜炎 6 mg/ 20% 2 心内膜炎 6 mg/ 25% 3 心内膜炎 6 mg/4 4 心内膜炎 6 mg/ 3 心内膜炎 30 mg/1 20 J 7():43 21 5:696 22 5:79 23 (); 24 993, 223 万古霉素和替考拉宁的疗效比较 同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁易产生耐药 替考拉宁较高的蛋白结合率（ 90 ,使感染部位无法达到有效 的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂 量往往导致副反应增加 研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应 方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显 著高于稳可信 利奈唑胺 抗菌机制 利奈唑胺 抗菌谱 屎肠球菌 (包括 金黄色葡萄球菌 (包括 肺炎链球菌 (包括 无乳链球菌 化脓性链球菌 粪肠球菌 (包括 表皮葡萄球菌 (包括 溶血葡萄球菌 草绿色链球菌 万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当 在利奈唑胺提交给 治疗医院内肺炎的临床研究 显示万古霉素可评价临床疗效为 60%,利奈唑胺可评价临床疗效 57% 0 10 20 30 40 50 60 利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素 25 品说明书信息 Y, % A C. M. H. E. et or P 2 R) on 8 6 2 N=853). vs R= 5% p=%; N=853); R=I p=%; N=597); R=I p=7%; N=191). is to C RR ,73, of R=I p=I I p=no I p=or R=I P= 2008 of P. to a in of I is to P. 利奈唑胺 耐药性 抗菌机制 :503S 区结合 耐药机制 : 23S 区点突变 , 叠加性 : 53S 基因逐步变异 交叉耐药 :氯霉素 ,链阳霉素 ,林可霉素 临床菌株已有报道 实验室筛选 万古霉素和替考拉宁安全性的比较 不良事件 替考拉宁（ N=238） 万古霉素（ N=239） 过敏反应 发热 皮疹 腹泻 恶心 /呕吐 听力 /平衡功能障碍 肝功能损害 肾毒性 血液系统 血小板减少 a 26、 a p = s 7、 J. :1994) 万古霉素和利奈唑胺安全性比较 由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见 ,