06session 5 理解临床试验的数据管理understanding data management of clinical trials dl 2012 医疗器械临床试验管理与统计分析培训班讲义

第五部分：理解临床试验的数据管理,国家食品药品监督管理局高级研修学院医疗器械临床试验管理与实施培训班中国，南京刘川 博士 | 大中华地区发展总监医药数据解决方案公司2012年9月28-29日,数据管理的定位、角色和职责临床试验中的数据管理活动电子临床数据的概念数据管理计划书的管理数据验证计划数据清理程序临床数据库和编程验证,课程纲要,3,数据管理的定位、角色和职责,临床研发过程,首次人体剂量,申报决策,上市授权,产品终止,开发药物选择,研究项目批准,临床供应,研究机构 启动,研究机构关闭,病人招募,数据输入和验证,监查,数据库锁定/发布,数据采集/输入/审阅/清理,研究计划,数据管理,统计分析,临床研究整合结果报告,验证计划和试验建立,临床研究过程,临床研究是临床开发过程中的环节组成部分，其使得人们能够收集并评价研究药物在治疗疾病过程中的安全性和有效性信息。其中的数据管理是揭示有效性和安全性的必不可少的主要手段。,临床研究(I-III期 ),5,数据管理流程图,研究项目设立活动,数据采集/扫描和索引分类,数据清理,数据输入,数据质量审评,质量保障（如果需要的化）,数据库锁定,(QA稽查),临床试验数据管理的规范和标准化,临床试验数据管理的目的使受试者的数据迅速、完整和无误地录入临床试验数据库，并纳入临床试验结果报告临床试验数据管理的内容数据管理计划书的发展信息的录入和保存数据的整理/清理数据的排列格式变换数据的拼接和/或拆分数据的预处理数据库和数据编程,6,临床试验数据统计分析管理的内容数据统计分析计划书的发展试验方案终极目标统计方法的设计试验方案样本和研究目标有效信限设计随机编码的设计数据结果的统计和分析数据列表统计数据的提供,临床试验数据管理流程,临床试验数据管理流程,临床试验数据管理流程,10,数据团队构架,数据编程,数据管理经理,医药编码,数据库管理,数据管理员/协调员,数据管理项目总监,文档管理,注意 不同公司或组织有许多不同的数据管理构架/工作流程模式,11,角色和职责,数据管理项目总监确保项目在预定的经费、时间和质量要求下完成数据管理经理日常协调项目工作和活动向数据管理员提供必要的协助协调和/或履行研究项目设立和关闭活动数据管理员/协调员数据验证/审评外部数据和严重不良器械作用数据的核对数据质疑的产生和解决质量评判协助项目设立和关闭活动,12,角色和职责,数据编程数据迁入或提取程序数据统计分析运行编程输入纸质病例报告表数据入数据库的程序- 首次录入和再次录入协助数据库和测试过程文件管理病例报告表的扫描和标引 (如果是影像文件的化)病例报告表的收讫和追踪 (如果不是影像文件的化)纸质病例报告表的维护/存档管理,医药编码医药术语的手工编码审阅编码和列表所用词典版本的确认数据库管理设立研究项目数据库 编程验证检查和列表数据提取的设立,13,临床试验中的数据管理活动,14,研究项目数据管理启动活动,合同审阅参数设定职责确定启动会议建立/确认时间表创建计划试验方案审阅病例报告表（CRF）设计和审阅研究者启动会议,15,研究项目数据管理启动活动,发展数据管理计划发展数据验证计划包括外部数据核对检查，严重不良作用核对，数据处理约定等其它预设的研究项目专属程序定义和审阅数据库技术参数完成数据库设立测试数据库创建数据提取机制测试数据提取机制,16,编程验证核查测试验证核查编程和测试列表设定和审阅外部数据技术参数设定外部数据转移规程创建/测试外部数据转移程序确立编码词典和系统 - 版本， 编码变量研究项目文档设立研究项目文件储存研究项目专属培训,研究项目数据管理启动活动,17,数据管理维护活动,数据接收扫描和标引 (如果是影像版的化）数据输入通常首次输入和再次输入输入审阅计算计化验证核查手册核查列表审阅错误数据校正,18,编码程序自动/手工编码审阅严重不良作用核对安全性数据库中的严重不良作用信息与临床数据库外部数据核对外部数据例证，实验室数据、心电图数据、互动音响应答系统数据等核对受试者基本人口学资料、采集、日期等研究项目进行过程中定期接收外部数据转移正常值范围地方实验室校正,数据管理维护活动,19,数据质疑产生根据所有审阅和核对结果产生质疑应答审阅根据质疑应答数据库更新(如果需要的化）再次数据质疑合同管理变更通知预算/财务报告付账研究项目文件项目进展报告项目会议,数据管理维护活动,20,数据管理关闭活动,鉴别清理过的受试者所有数据都收到并输入所有数据异议已解决所有数据质疑已解决/关闭确认所有编码完成/批准所有严重不良作用已核对所有外部数据已核对查证所有受试者都已收入数据库中质量审评关键条目随机抽样,校正过的错误 错误率为0.5或更小,21,最后运行验证核查完成的数据集完整性检查质量保障稽查 (如果适用的化)数据库锁定所有问题必须已被解决或记录为无法解决正式记录锁定程序不能进行进一步的变更或发出数据质疑除非遵循相应的程序数据导出为特定的格式数据库最后移交给生物统计部门,数据管理关闭活动,22,数据库锁定后变更评估数据变更的影响对是否解锁定做出决定数据库再开放做出变更并查证进行所有锁定的规程数据库解锁定需要完全记录在案存档,数据管理关闭活动,23,电子临床数据的概念,24,电子数据采集（EDC）,电子数据采集计算机化系统可使得研究者或协调员直接将采集的临床试验信息输入系统图像用户界面和运用网络数据验证在数据输入之际开始进行符合药政法规被验证过电子记录电子签名eCRF运用程序（eCRF）,25,EDC的益处,错误率降至最小手工记录加工过程显著减少减少监查研究机构的时间和费用实时接触研究数据一旦数据被输入/公布，可以立即对疑问数据发出质疑并解决问题数据加速数据库锁定时间改善数据质量有利于加速新药上市,26,纸质与EDC程序,数据管理纸质病例报告表完成和收回较慢 高数据质疑率EDC增加受试者记录量进入数据库的速度 清理数据更快更有效率可实时审阅和决策数据结果研究机构监查由于EDC监查工作量减少达30%节约旅行和资源费用数据监查编辑核查进行数据质疑清理，可以达到数据质疑率75-95%手工审阅进行数据质疑运用EDC, 后续数据质疑量和手工研究质疑降至最低，从而大大节约费用,数据管理计划书,28,数据管理计划书,在项目开始之际创建贯穿于整个项目过程在必要时更新含有数据管理的细节 活动 职责时间表试验方案审阅 试验方案标题项目目的,数据管理计划书,范畴和职责,30,数据管理计划书,项目交流程序关键联系人信息详情交流方法定期会议时间表问题升级程序,数据管理计划书的项目时间表,32,项目目录电子位置: - 项目文件- 医药词典项目计划项目特定培训 - 启动阶段的培训议题 - 进行中的项目特定培训 - 培训文档,数据管理计划书,33,数据管理计划书,CRF 设计和开发项目职责详情临床数据管理系统数据库设计规格 数据库建立程序编程语言和版本数据加工CRF流程CRF收讫数据输入数据查证数据质疑产生和结论,34,数据管理计划书,外部数据,需要核对的数据域核对程序 质疑 / 校正程序,转移格式 转移频率,数据类别 服务商,严重不良器械作用核对 安全性数据库地点 要核对的数据域 核对程序- 如何进行比较- 要求进行比较的程序/列表,数据管理计划书,医药词典编码编码程序 待编码的条目 包括版本词典 列表审阅批准程序,事件术语等级归类,数据管理计划书,数据迁移迁移规范谁接收迁移内容和格式迁移时间表,数据管理计划书,项目进展报告类别和报告格式频率和接受者,数据管理质量/审阅关键条目审阅时间表要求的文件随机抽样可接受的错误率校正程序实施,38,数据管理计划书,质量保障 （QC）已知稽查详情数据库锁定数据库锁定程序,数据管理报告何时完成谁收到最后的报告报告内容偏离DMP总结数据处理异常数据库锁定时未决问题,数据验证计划,40,验证计划,其内容包括:验证监查方法: - 编辑核查 - 列表- 手工检查 处理约定 （适用于所有数据域）处理缺失页面或数据 - 处理缺失数值处理部分日期 - 处理ND/NA/UNK数据处理无关评注 - 质疑管理,41,验证计划,参照文件试验方案 病例报告表（CRF）注解CRF 其它相关指南(如CRF完成指南等)良好文档规范试验方案编号版本起效日期批准签名 （作者和批准者）相关文件版本史,验证计划案例,43,验证计划,识别检查从CRF第一页开始，每个数据域进行检查，直到所有页都被审阅每个数据域评注点: 这个域值是必需要的吗?这个域值需要与其它域值交叉核查吗? 这个域值含有关键数据吗(也就是安全性/有效性数据)?考量所有问题的应答，并确保核查能包含所有可能性关注重复核查,44,验证审阅程序,由数据管理负责审阅者包括:- 数据管理者 (初审)- 数据库管理员- 临床管理- 统计师- 申办者 (如果是外包项目化)验证完成后提供给数据库管理员/程序员完成编程 所有核查都需要确认以确保正确性,数据清理过程,46,数据清理涉及人员,临床试验数据清理过程的主要介入者:研究者 / 研究协调员监查员 数据管理员医药监督官,47,研究者/监查员在数据清理过程中,研究者确保所有报告的数据准确性，完全性，可读性，原始性和及时性确保所报告的数据与受试者病例记录（源文件）一致签署和日期CRF遵循正确的修正数据方法由申办者培训CRF的完成要求监查员源文件查证 确保数据从源处准确地转录到CRF中确保CRF含有所有相关受试者参与临床试验的信息知会研究者任何发现的错误和缺失,48,数据管理员在数据清理过程中,审阅CRF的: 一致性准确性完全性与试验方案的依从性 可能未报告的AE 或 SAE数据管理的手工检查当电子检查无法进行时采用通常与审阅任何电子编辑核查连在一起进行 对确凿不一致处发出质疑,49,电子数据清理过程,数据管理部门的电子编辑核查在线 从数据输入过程中开始输入之际 或当核查批数据运营时 (如页面关闭时)离线 当输入过程完成后进行批数据核查时实行对确凿数据异议提出质疑,50,数据清理中的数据修正,数据管理部门对明显错误的修正适用于CRF的修正，无需发出数据质疑给研究者 研究者需要通过以下形式被告知: 签署明显修正文件 报告/质疑表表明对每一位受试者做出了数据变更与其它审阅活动一起进行，如电子或手工核查数据管理部门对列表的审阅按照验证计划进行定期审阅电子和手工核查审阅时每月一次研究项目结束后对确凿数据异议发出质疑,51,数据异议的清理,数据管理部门可以在以下阶段发现数据异议:SAE核对 外部数据核对 编码质量控制过程中为了标示数据清理的进展通常对异常数据质疑处理的归类可以用以下类别划分:未审阅 质疑发出 再质疑发出质疑回复收讫，待处理 清理完毕无法解决关闭,临床数据库和编程验证,53,临床试验特定数据库设计的验证数据输入 / 采集筛选测试 数据提取数据域定义验证临床试验特定编程验证验证核查列表程序数据上传程序,数据库设计验证,54,数据输入/采集筛选测试,测试数据建立足够多的CRF测试点，以全面测试每个域值的完整性和输入屏面的结构测试数据的输入以确保: 所有域值都是可输入的，并能接受所有研究数据 默认提示准确编码列表的核查含有所有可应用的代码拼写检查查询输入输入的效率 - 条件分支，控件布局等问题 记录问题并交给数据库设计员解决重新测试直到所有问题都已解决,55,数据提取测试,数据输出列表审阅- 比较测试CRF与数据库的输出 - 确保所有数据都已被提取确保输出格式适宜，包括日期格式、代码列表格式等标示符 (行标题) 准确 - 变量顺序准确并符合逻辑比较C数据库技术参数与输出文件技术参数 例如: 数据库技术参数与SAS实际运行内容核实下列条目的正确性:域名 - 域标示符 - 域长度 - 域类别（如字符或数字）问题 记录问题并交给数据库设计员解决重新测试直到所有问题都已解决* 需要时应当用相同程序测试数据迁移至数据库,56,编程验证核查,测试数据 输入测试数据进行验证核查，运行验证核查程序压力测试程序每种情形下都有通过和不通过以确保: - 只有有效的错误产生 - 所有有效错误产生审阅输出数据，以确保所有核查结果符合验证计划所规定验证核查 = 心率必须是 50 and 100 心率 = 50 (通过) 心率 = 75 (通过) 心率 = 100 (通过) 心率 = 49 (不通过) 心率 = 101 (不通过)问题 记录问题并交给数据库设计员解决重新测试直到所有问题都已解决,例如：,57,列表编程验证核查,审阅列表以确保:所有要求的变量都存在，行标题准确变量顺序符合逻辑变量格式适宜，如日期格式，解码等所用标准适宜，如列出所有男性受试者，没有女性或遗漏存在批准列表供数据审阅使用,58,外部数据上载编程验证核查,审阅技术参数与转入数据确保数据已按照技术参数被格式化 确保所有数据都已包括在内- 所有实验检测数据都包括在转入数据中 - 正常范围和测试值单位准确上传数据： 确保在上传过程中没有错误出现核实数据已被上传至: 正确的试验方案、研究机构、受试者、访视等问题问题可以与程序或技术参数/转移数据有关需要