HER共识更新

HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2012版的更新,CONTENTS,关于更新更新版具体内容介绍更新版与前版的比较,HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,走过十年路，奠定指南，走向完善,“HER2专家共识”更新目的,为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估乳腺癌患者预后，更大地发挥HER2靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益。,更新的原则,参加更新讨论人员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员更新依据根据2010年发表的“HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”结合近两年国内外研究结果专家讨论后更新：达75%人数同意的内容写在里面,2012更新版共识更具实际指导意义,框架改变由以往罗列数据改成肯定的结论性语句，并直接引用“首选”、“标准” 、“推荐”及“（可）/（应）考虑”等用词； 将HER2阳性乳腺癌辅助治疗和复发转移乳腺癌治疗的原则策略、方案选择及赫赛汀的用法用量、疗程等单列内容深化HER2检测相关问题赫赛汀辅助治疗疗程明确推荐为 1年赫赛汀可用于HER2阳性小肿瘤乳腺癌（0.6-1.0cm）治疗赫赛汀推荐用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,CONTENTS,关于更新更新版具体内容介绍更新版与前版的比较,曲妥珠单抗使HER2阳性乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER2无扩增（n=52）,HER2无扩增（n=52）,HER2无扩增（n=52）,HER2无扩增（n=52）,HER2扩增（5个拷贝）,HER2扩增（5个拷贝）,HER2扩增（2个拷贝）,HER2扩增（2个拷贝）,HER2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER2乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标,预后因素（所有患者）TNM 分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER2 表达淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633,靶向HER2药物的预测指标,显色原位杂交(FISH）,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC）,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):836-40,检测HER2基因扩增的水平,HER-2检测方法,检测HER2受体蛋白过度表达,HER2检测的标准流程,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2011年第一版,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南(2007) 中国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南（中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期）,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定 （1）,IHC,标准化的HER2检测法则,Bilous M et al. Mod Pathol 2003;16:173182Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2007;25:118145Albarello L, et al. Adv Anat Pathol 2011;18(1):5359,阳性3+,报告为HER2阳性,适合抗HER2治疗,阴性0/1+,报告为 HER2阴性,不适合抗HER2治疗,不确定2+,ISH（FISH/DSISH/CISH）,无扩增,扩增,特别强调组织标本的标准采样10%中性福尔马林固定标准检查操作程序,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定 （2）,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER2检测和结果判定 （3）,1）复发转移患者需明确HER2状况；2）尤其如果患者病情发展不符合HER2阴性患者特点，临床认为有可能是HER2 阳性建议：重新检测HER2可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH,免疫组化检测,IHC（3+）,IHC (2+),IHC (1+或0),HER2阳性,再进行FISH或CISH等以明确,HER2阴性,比值2.2,HER2阳性,结合IHC结果,或重复FISH或IHC,HER2阴性,FISH检测,临界值：1.8-2.2,比值30天（n=107),进展前或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70),未知进展日期（n=8),研究期间无进展（n=36),H：赫赛汀,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS开始H一线治疗后7年随访,2年一线患者的 总生存率估计： 58%,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率,疾病进展后停用曲妥珠单抗,16.8,12.5, 19.4,中位随访: 24.1 月,CI, 可信区间; NR, 未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4, NR,中位 OS,月,p 值,95% CI,OS 从初始治疗开始观察,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位OS,月,p 值,4.6,95% CI,2.8, 10.4,21.3,0.0001,21.3,17.8, 29.3,OS 从疾病进展开始观察,中位随访: 24.1 月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后停用曲妥珠单抗,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,年,P0.0001,220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年,Hermine研究：7年随访结果为赫赛汀治疗进展后长期使用长期获益增添了证据,E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617,GBG-26： 联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),中位随访时间: 11.8 月a中位的PFS，单位为月,1.00.2 0,HR=0.69 (2-sided p=0.0338;1-sided p=0.0169）,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,20.4a,HR=0.76 (双侧检验 p=0.26;单侧检验 p=0.13),25.5a,a中位生存月,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.2 0,10,20,30,40,自第一次进展起时间 (月),OS概率,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006,赫赛汀延缓乳腺癌患者脑转移灶的发生 HER2+患者出现CNS转移间隔时间和HER2-患者基本相同,n=161,Musolino A, et al. Cancer 2011;117:1837-46,P=0.018,CNS：中枢神经系统,赫赛汀显著延长脑转移患者的生存时间,Brufsky AM,et al. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15;17(14):4834-43.,同时，多变量比例风险分析的结果也证实了赫赛汀治疗较未接受赫赛汀治疗有独立显著疗效(HR = 0.33, P 0.001)。,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长无进展生存时间,卡培他滨2500mg/m2,拉帕替尼1250mg +卡培他滨2000mg/m2,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,1.0,0,PFS概率,10,20,30,40,50,60,时间 (周),70,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,80,90,18.6,27.1,HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013),时间（周）,0,生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*,Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,卡培他滨2500mg/m2,拉帕替尼1250mg +卡培他滨2000mg/m2,中位OS: 15.6 个月15.3 个月,HR: 0.78 (95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177).,10,60,50,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长PFS,OShaughnessy,et al.ASCO 2008Blackwell KL,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1124-30,10080604020 0,无进展生存率（%）,6个月PFS,随机化后时间（周）,风险患者数LL+T,5373,2142,1327,58,02,0,20,30,40,148148,曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长OS,Blackwell KL,et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1124-30,Overall Survival,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性乳腺癌治疗基本原则,曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。因此美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌临床实践指南，都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗。 而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（1）,多柔比星(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1 / 21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂 4 mg/kg）或三周一次 6 mg/kg（首剂8mg/kg），共 1年,多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6每 21天1个周期，共6个周期同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周1次，至1年,曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂 8 mg/kg）每 3周方案，治疗时间为1年,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（2）,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用法用量,4 mg/kg IV 90分钟 d1,初次负荷剂量,维持剂量,2 mg/kg IV 30分钟，每周1次,8 mg/kg IV 90分钟 d1,6 mg/kg IV 90分钟，每3周1次,周 疗：,三周疗：,（持续1年）,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗疗程,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题,HERA研究4年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此辅助化疗已经结束, 但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗。,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗原发灶较小（0.6-1cm）HER2阳性乳腺癌,证明曲妥珠单抗疗效的临床研究纳入患者多为原发灶大于1cm，但临床回顾性研究证实，0.6-1cm的HER2阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴性患者高，使用曲妥珠单抗能降低复发风险，所以原发灶较小（0.6-1cm）但伴高危因素者，如分级差、Ki67高等可考虑曲妥珠单抗辅助治疗。,NCCN/cNCCN指南都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗,NCCTG 9831,1年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m2,Breast InterGroup,HERA,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2 +,FISH,4 x AC,60/600 mg/m2,4 x 多西他赛,100 mg/m2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m2,75 mg/m2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2 +,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m2,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,2年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，四项早期辅助治疗,1. Gianni L, et al. 2011; 2. Slamon D, et al. 2011; 3. Perez EA, et al. 2011,29(25)；4. Perez EA, et al. 2011,29(34),a: ACTHHvs.ACTH b: ACTHvs.ACT,曲妥珠单抗HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗可明显降低复发和死亡风险,曲妥珠单抗辅助治疗一年的DFS获益一致,1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3.Gianni L, et al. 20114. Slamon D, et al. 2011; 5. Romond EH, et al. 2005; 6. Perez EA, et al. 2011,1. Smith I, et al. 2007; 2. Gianni L, et al. 20113. Slamon D, et al. 2011; 4. Perez EA, et al. 2011,曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致,HERA 研究设计,HER2-阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102,手术 + (新)辅助化疗 + 放疗,赫赛汀 q3w x 1 年,观察组,2005年5月16日时观察组患者情况,1698 例患者初始分配至观察组,1354 例患者无病生存,5月16日,2005,344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存,344 例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准,885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗,469 继续留在观察组,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件458369,4年DFS72.278.6,HR0.76,95% CI0.66, 0.87,p 值0.0001,1年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者 (%),Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,HERA研究的4年随访结果：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,交叉入组患者开始1年曲妥珠单抗治疗中位时间：22.8个月（45527）选择交叉治疗 vs.未交叉治疗：校正HR=0.68，P=0.0077,HER2阳性vs. HER2阴性淋巴结阴性1cm (T1a,b)小肿瘤预后情况的总结比较,DFS:无病生存期 RFS:无复发生存期 DRFS:无远处复发生存 BCSS:乳腺癌特异性生存期,HER2阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良预后因子,肿瘤大小1-10 mm患者的复发率15%-30% HER2过表达患者的无复发生存及总生存均低于HER2阴性患者,Chia S et al. JCO 2008;26:5697-5704,(A) 无复发生存. (B) 无远处复发生存. (C) 乳腺癌特定生存 (D) 总生存,淋巴结阴性患者群(n = 2,026) 10年随访数据(基于HER2状态的KM曲线),HERA研究结果体现了无论肿瘤大小，小肿瘤患者亦同样的临床获益,Susana Banerjee, Ian E Smith.Lancet Oncol 2010; 11: 119399,曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤疗效的研究,回顾性收集2002至2008年期间治疗的侵袭性pT1ab, pN0, HER2阳性乳腺癌入选标准：侵袭性肿瘤、肿瘤病理大小1-10mm(pT1ab)、前瞻性检测HER2过表达状态排除标准：淋巴结侵袭(N1)、既往侵袭性乳腺癌史、肿瘤核心含80%导管原位癌、微侵润灶和多病灶/多点病变共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠单抗辅助治疗，通常为HR阴性、高Elston-Ellis分级、中/高度有丝分裂指数（MI）,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,研究设计,曲妥珠单抗辅助治疗pT1ab, pN0, HER2阳性乳腺癌患者的无一出现复发，RFS达100%,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,中位随访:29m未使用曲妥珠单抗辅助治疗患者出现5例疾病复发4例远处复发1例复发后死亡3例早期复发,EBC患者辅助曲妥珠单抗治疗未使用辅助化疗Dall P; Poster P1-12-21,研究表明赫赛汀单药治疗对某些EBC患者是一具有吸引力的选择。RESPECT 研究 (N-SASBC07)将会阐明赫赛汀单药用于老年患者治疗的地位，其结果在热切期待中。,N=2422 eBC,单纯赫赛汀 (n=180),赫赛汀 +化疗(n=2242),ML20315研究分析单纯接受赫赛汀治疗的患者,单药治疗和联合治疗的无复发生存率相似(p=0.38)给予赫赛汀单药治疗的患者特征: 高龄低心脏风险低肿瘤分级,EBC/Small tumours,2011SABCS-EBC/小肿瘤,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗HER2阳性乳腺癌辅助治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,HER2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗；方案可以选择辅助治疗推荐的方案，如TCH，也可以选择含蒽环类的联合方案，但要注意原则上曲妥珠单抗和蒽环同步使用不超过4个周期。设计临床研究更要充分考虑科学性和伦理学要求；术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1 年。,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存 (%),100,非 pCRpCR,59886,26614,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,新辅助曲妥珠单抗方案的病理完全缓解率 (16 个研究, 1,221 例病人),各研究中的病理完全缓解率定义有所不同*Cap 或同时或序贯于Doc + T,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,pCR (%),Antn, et al. 2007, N=26,My + Doc + T,Untch, et al. 2010,* N=445,EC + T Doc + T Cap T,Coudert, et al. 2007, N=70,Doc + H,Marty, et al. 2007, N=30,EC Doc + T,Limentani, et al. 2007, N=31,Doc + V + T (including IBC),Bines, et al. 2003, N=32,Doc + T,Burstein, et al. 2003, N=40,Pac + T (including IBC),Kelly, et al. 2006, N=37,AC Pac + T (including IBC),Harris, et al. 2003, N=40,V + T (including IBC),Hurley, et al. 2002, N=48,Doc + cisplatin + T (including IBC),Tripathy, et al. 2007, N=28,Pac + Cap + T,Lybaert, et al. 2006, N=25,X + D + H,Buzdar, et al. 2007, N=45,Pac FEC + T,Pernas, et al. 2007, N=33,Pac FEC + T,Gianni, et al. 2010, N=117,APac Pac CMF + T (including IBC),Untch, et al. 2005, N=217,EC Pac + T (including IBC),Cap = 卡培他滨; IBC = 炎性乳癌; My = 脂质体阿霉素; T = 曲妥珠单抗; V = 长春瑞滨,曲妥珠单抗新辅助治疗MDACC实验设计,Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228-33,MDACC研究：曲妥珠单抗联合紫杉醇CEF化疗有2/3的患者获病理学缓解，较单纯化疗组的pCR率显著提高,26.3%（n=19）,65.2%（n=23）,95% CI (4384%)p=0.016,pCR (%),54.5%（n=22）,Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228-33,含抗HER2方案的新辅助临床研究设计总览,新辅助治疗,辅助治疗,曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗+/- 多西他赛,拉帕替尼 和 / 或 曲妥珠单抗,紫杉醇 + 拉帕替尼 和/或 曲妥珠单抗,拉帕替尼 和 / 或 曲妥珠单抗(完成1年),0,-24,52,12,21,70,,Neo ALTTO(III期),NEOSPHERE(II期),周,FEC, 5-氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 环磷酰胺*仅在非化疗药物的新辅助治疗时才使用多西他赛,曲妥珠单抗 + FEC (3 周期) (完成1年),曲妥珠单抗 (完成1年),手术+/-放疗,-12,-18,FEC (3 周期),FEC (3 周期),多西他赛* (4周期),表柔比星 +环磷酰胺 + 曲妥珠单抗 或拉帕替尼,多西他赛 + 曲妥珠单抗 或 拉帕替尼,曲妥珠单抗(治疗1年),GeparQuinto (III期),曲妥珠单抗 和/或 多柔比星+紫杉醇序贯紫杉醇,环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶,曲妥珠单抗(治疗1年),NOAH (III期),CT, 化疗; H, 曲妥珠单抗; P, 帕妥珠单抗; T, 多西它赛,含抗HER2方案新辅助临床研究pCR结果小结,曲妥珠单抗比拉帕替尼的病理完全缓解显著更优曲妥珠单抗+化疗以外加用第二种抗HER2制剂可改善病理完全缓解率,Lancet 2010; 375: 37784,Lancet Oncol 2012; 13: 2532,/oncology Published online January 17, 2012,Baselga J, et al. SABCS 2010,NOAH研究：曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案新辅助治疗HER2阳性局部晚期乳腺癌能显著