影响药物作用因素

,LOGO,第三章 影响药物作用的 因素,影响药物作用的因素,机体方面因素,药物方面因素,药物方面的因素Pharmaceutical Factors,1. 药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用（1）药代动力学性药物相互作用：阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。（2）药效动力学性药物相互作用：生理性拮抗和协同 咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用受体水平的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象干扰神经递质的转运 三环类抑制Ca再摄取 Adr升压作用,机体方面的因素Biological Factors,小儿的药物代谢清除率较高小儿对药物较敏感发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低对药物敏感性增高,1. AGE,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍,2. GENDER,影响分布容积,影响清除率,3. SIZE / OBESITY,降低肾脏血流量/GFR减少肾排泄,4. DISEASE,肾脏疾病：影响 PK,肝脏疾病：影响 PK,肝实质损伤 酶活性降低肝组织结构紊乱 血流量改变,药理学效应,安慰剂绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安慰剂,总效应,5. Placebo effects,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞等,致敏反应：药物性变态反应耐受性：机体对药物反应性耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性,6. Variation in response,药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢,7. GENETIC FACTOR,机体方面 年龄、性别、精神状态、遗传因素、病理状态、昼夜节律;药物方面 药物相互作用、长期连续用药、药物的剂量 、给药途径 、给药时间及间隔时间 、药物剂型问题 、制药工艺问题。反复用药引起的机体反应性变化 耐受性与耐药性,影响药物作用的因素,在年龄、体重、性别皆相似的情况下，大多数人在服用常用剂量的药物可达到预期的反应，但少数人服用常用剂量的药物达不到预期的效果，这种因人而异的差异就是个体差异。,一、机体方面的因素,个体差异表现在与用药剂量有关就是耐受性和高敏性；与用药剂量无关则表现为免疫异常和遗传缺陷。,一、机体方面的因素,耐受性和高敏性 机体对药物作用的敏感性有大有小。敏感性高的叫高敏性；不敏感的叫耐受性。 先天耐受是受遗传的影响，表现在第一次用药就出现耐受现象。后天性耐受性则与连续用药有关。,一、机体方面的因素,二、药物方面的因素,主要是指一种药物使另一种并用的药物发生药物动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。 相互作用可以影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。只要影响到上述四个环节中的任何一个环节就会出现药物间的药动学相互作用，从而可以直接或间接地影响到药物的作用。,指一种药物对另一种药物药理效应的影响。两种药物合 用时，一种药物可改变另一种药物的药理效应，但对该 药的血浆浓度无明显影响。,二、药物方面的因素,药效学的相互作用大致有三种:协同作用（synergism）指两药合用时引起的效应大于单用效应的总和。拮抗作用（antagonism） 指两药合用的效应小于它们分别作用的总和。敏化作用 指一种药物可以使另一种药物对其相应的作用部位的亲和力和敏感性增强,从而使药物的效应增强。,二、药物方面的因素,也称配伍禁忌。指药物进入人体前，由于相互配伍的理化反应而使药物发生变质、失效、或产生有毒物质或使药效降低。,二、药物方面的因素,二、药物方面的因素,药物依赖性与药物滥用,药物依赖性（drug dependence）,精神依赖性(psychologicaldependence，psychic dependence),生理依赖性(physical dependence),是指某些药物反复足量应用后机体所产生的一种精神或行为的反应。此时若一旦停药就会产生痛苦，从而使病人强制地连续或周期性地要求应用这些药物来避免停药时的不适。,二、药物方面的因素,（ drug dependence ）,一种药物反复应用后，突然停用时可发生强烈的欲望，要求继续应用这种药物，达到精神上的欣快和安慰，这种反应称为精神依赖性。 常易产生精神依赖性的药物有镇静催眠药、中枢抑制剂或兴奋剂及吸烟、饮酒。,二、药物方面的因素,（ psychological dependence，psychic dependence ）,一种药物反复应用后，突然停用，或其作用被特异阻断剂拮抗时，可产生严重的生理机能障碍，即构成戒断综合征，渴望再次用药。如镇痛药吗啡成瘾者中断用药，常出现流涎、流泪、出汗、哈欠思睡、腹痛、腹泻、肢体疼痛，严重可致休克。 生理依赖性一旦发生，就会使精神依赖性更为加重。,二、药物方面的因素,（ physical dependence ）,广义的药物滥用是指不合理应用药物。 限定意义的药物滥用，是指与医疗目的无关的反复大量使用有依赖性 (或称依赖性潜能)的药物，用药者采用自身给药的方式，导致精神依赖性和生理依赖性，造成精神紊乱和出现一系列异常行为。我国习惯称“吸毒”。,二、药物方面的因素,（ drug abuse ）,麻醉药品有阿片类（吗啡、可待因、海洛因、哌替啶、美沙酮、芬太尼）、可卡因类（可卡因碱、盐酸可卡因、古柯叶、古柯糊）、大麻类等精神药品一类精神依赖药有：苯丙胺类(安非他明)、甲基苯丙胺(去氧麻黄碱，冰毒)、利他林、咖啡因、麦角酸二乙胺(LSD)、甲喹酮(安眠酮)、司可巴比妥、复方制剂的安纳咖和复方樟脑酊；二类精神依赖药有：大部分镇静催眠药及抗焦虑药、精神兴奋药中的哌苯甲醇、吡咯戊酮、喷他佐辛、氨酚待因片等,知识链接麻醉药品和精神药品,缓释制剂（sustained-release preparations）是指用药后能在较长时间内持续缓慢地非恒速释放药物，以达到延长药效目的的制剂；控释制剂（controlled-release preparations）是指用药后可缓慢地恒速或近似恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定；靶向药物制剂（如静脉乳剂、微球制剂、脂质体制剂、纳米粒、纳米囊和纳米球制剂等）给药后，药物可在某些器官或组织中以较高浓度分布。如脂质体包裹的药物在体内被巨噬细胞作为异物而吞噬,知识链接缓释制剂、控释制剂和靶向药物制剂,是研究生物体时间节律对药物作用和体内过程的影响及药物对生物节律影响的一门新兴学科。,时间药理学与临床用药,(chomphannacology),时间药理学与临床用药,例:比较口服氨茶碱125mg其9时与21时用药情况。,9时给药tmax明显缩短，Cmax明显升高。但是，9时与21时给药半衰期和AUC没有明显变化，静脉给药上述差异消失。,表明：口服氨茶碱表现出的因给药时间不同引起的药物动态的差别反映的是消化道吸收速度的差异。,时间药理学与临床用药,在临床上，一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。 有些药物早晨给药Cmax晚上服药Cmax； 早晨给药tmax晚上服药tmax,表明：这些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。,时间药理学与临床用药,例:口服三环类抗抑郁药阿米替林50mg，一次服用时，9时与21时服药与茶碱变化完全相同。,阿米替林有引起的镇静作用和唾液量分泌减少等抗胆碱作用，9时给药较强(这对治疗抑郁病人是不利的)。所以，为了减轻药物不良反应，临床上采用晚上21时给药是合理的。,时间药理学与临床用药,实验表明： 机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效应、毒性也有影响。 相同剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性也会有差别，药