药理学 第2章 药物代谢动力学

第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,主要研究内容,药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程及重要参数,3,确定药物的给药剂量和间隔时间的依据是能否使该药在它的作用部位到达安全有效的浓度运用数学原理和方法阐明药物在体内的动态规律。,药物,机体,第一节 药物分子的跨膜转运,药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion） 简称ADME系统,1. 滤过,简单扩散（simple diffusion）,生物膜,一、药物通过细胞膜的方式：,（filtration）,载体转运（carrier-mediated transport）,直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。胃肠黏膜（4-8 ，可滤过100-150道尔顿的物质) 组织中的毛细血管上皮细胞（60-120 ，可滤过20，000-30，000道尔顿物质).,（一）滤过（Filtration） 水溶性扩散,（二) 简单扩散 （simple diffusion）,脂溶性大，极性小(不易离子化)的药物易通过。,特点：（1）药物顺浓度差转运；（2）不耗能；（3）各药物间无竞争性抑制。,(三）载体转运(carrier transport),共同特点：1、需膜上特异性载体蛋白，有结构特异性2、有饱和性、竞争性。,1.主动转运（active transport） 特点： 逆浓度梯度转运 消耗能量，需ATP，易受代谢因素影响2.易化扩散（facilitated diffusion）（1） 顺着浓度梯度或电化学梯度扩散，转运速度快（2）不耗能， 不需供应ATP。,膜动转运(membrane moving transport),1.胞饮（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）,二、影响药物通透细胞膜的因素,（一） 药物的解离度和体液的酸碱度 （1）分子量（2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性（3）解离性 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。非解离型药物脂溶性大，易扩散。解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散。,弱酸或弱碱药物的解离,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸药物为例,pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。,例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4,=,=,1000000,100,经过脂溶扩散，膜两侧的分子型药物浓度相等，但离子型药物浓度差异很大,总量 101,总量 1000100,当细胞膜两侧pH值不等时，简单扩散的跨膜转运规律如下：弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，而弱碱性药物易从碱侧进入酸侧。当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱碱性药物在较酸侧的浓度大于较碱侧。意义：影响药物的吸收、排泄,如：碱化血液和尿液可以使酸性药物(苯巴比妥)加速排泄。,膜两侧浓度差;,（二） 药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度,（三） 血流量（四）细胞膜转运蛋白的量和功能,一 吸收（absorption）,指药物从用药部位进入血液循环的过程给药途径： 口服、吸入、局部用药、舌下给药、直肠、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射吸收速度： 腹腔注射吸入 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤,第二节 药物的体内过程,18,影响药物从消化道内吸收的主要因素 1. 物理化学因素 2. 生物学因素 (1) 胃肠pH (2) 胃排空速度和肠蠕动 (3) 胃肠食物及其他内容物3. 首过消除(first-pass elimination)，又称首过效应或首过代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。,（一）口服,19,代谢,代谢,作用部位 检测部位,肠壁,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必须先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则进入全身血液体循环的有效药量明显减少的现象,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),20,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,舌下给药,直肠给药,首过消除 (First pass eliminaiton),21,（二） 吸入 (Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）及小颗粒（2m) ：直接从肺泡吸收入血液，发挥全身作用）肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大较大颗粒（10m)： 可在支气管和肺泡表面发挥局部作用(平喘药）,（三）局部用药,用药目的：在皮肤、眼、鼻、喉、阴道等部位产生局部作用 。 药物血浆浓度维持较长时间：如 硝酸甘油软膏 （全身给药方式）。,23,（四）舌下给药(sublingual) 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,24,(1) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),被动扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过。,肌肉快于皮下，循环障碍时应静注。原因：吸收慢且不规则，循环改善后，可将积存与局部的药大量吸收，有中毒的危险。混悬液和油剂或植入片（小型贮库）。,（五）注射给药,25,二、分布分布(distribution)是指药物从体循环向组织液和细胞内液转运的过程。,26,药物的分布速率主要取决于：药物的理化性质（脂溶性）毛细血管通透性各器官组织的血流量药物与血浆和组织蛋白亲和力药物的pKa和局部的pH值药物转运载体的数量和功能状态特殊组织膜的屏障作用,27,（一）血浆蛋白结合率药物进入体循环后部分与血浆蛋白结合(plasma protein-binding)。,药物(D) + 血浆蛋白(P),结合型药物(DP),KD,=,DP,DP,KD： 解离常数,28,特点： 特异性低； 暂时失活和暂时贮存血液中 ； 可逆性； 饱和性及竞争性。,29,（二）器官血流量人体各组织器官的血流量并不一致；分布速度：该组织的血流量和膜的通透性（肝、肾、脑、肺） 再分布(redistribution): 药物进入体循环后首先分布到血流丰富以及与药物亲和力高的组织，然后向血流量小以及药物亲和力较低的组织转移。,30,（三）组织细胞结合 药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这 些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度-药物分别具有选择性。 碘：甲状腺 钙：骨骼 庆大霉素：角质蛋白（皮肤、毛发、指甲） 氯喹：肝脏 四环素：与组织发生不可逆结合，引起毒性反应等,31,（四）体液的pH和药物pKa 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内（pH 约7.0）浓度较高，弱酸性药物在细胞外液（pH 约7.4）浓度较高。,32,（五）体内屏障 1. 血脑屏障(blood-brain barrier)：脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜以及星形胶质细胞构成了血脑屏障。是血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称。,33,2. 胎盘屏障(placental barrier)：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。3. 另外还有血-眼屏障(blood-eye barrier)、血-关节囊屏障。 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液。,34,三、代谢 代谢：又称生物转化(biotransformation) 或药物转化，是指药物在体内发生的化学结构改变。,35,三、代谢 （一）药物代谢的作用： 促进药物从体内消除 药物代谢部位： 肝脏，胃肠道、肺、皮肤、 肾等。,36,（二）药物代谢时相,药物代谢的两相,相反应： 氧化、还原、水解 相反应： 结合（加-葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，甘氨酸等）,38,代谢的结果：,1、灭活：药物经转化后活性降低或消失；2、活化：药物经转化后，由无活性变为有活性； 3、水溶性和极性增加易于排出。特例：异烟肼乙酰化后肝毒性更强,39,（三）药物代谢酶药物的生物转化必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶。细胞色素P450单氧化酶系含黄素单加氧酶系还原化物水解酶系结合酶系脱氢酶系,40,肝药酶的特点： 专一性低。 能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大。 易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 酶活性有限。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,41,DH+NADPH+H+O2,DOH+H2O+NADP+,42,（四）药物代谢酶的诱导和抑制药酶诱导剂：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。,常用的药酶诱导剂及受影响的药物 诱导剂 受 影 响 的 药 物 巴比妥类 巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环 素、苯妥英钠、可的松 、奥美拉唑 苯妥英钠 可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮 利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、 美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑,44,药酶抑制剂：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,常用药酶抑制剂及受影响的药物 抑 制 剂 受 影 响 的 药 物氯霉素、异烟肼 双香豆素、丙磺舒、甲苯磺 丁脲 西米替丁 氯氮卓、地西泮、华法林,46,47,四 排泄,药物排泄(excretion)是指药物原型及其代谢物被排出体外的过程。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。,（一）经肾脏排泄1. 肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。,48,49,2. 肾小管主动分泌：近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内 。,丙磺舒可抑制青霉素、对氨水杨酸及头孢噻啶的主动分泌。噻嗪类利尿药，水杨酸盐、保泰松竞争尿酸分泌。,50,3. 肾小管重吸收肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。影响药物肾脏排泄的因素 (1) 血、尿液的pH值； (2) 药物本身的pKa ； (3) 药物和血浆蛋白结合率； (4) 肾血流量。,51,肠肝循环(enterohepatic cycle)：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，使得药物作用时间延长。,（二）消化道排泄,52,（三）其他排泄途径通过唾液、泪液、汗液、乳汁等排泄。头发、皮肤。,53,药物,药物,吸收,生物转化,代谢型,排泄,游离型药物,体循环,结合型药物,结合型药物,分布,作用部位,肝脏,胆囊,小肠,体,外,血管或,血管外,肠肝循环,54,第三节 房室模型 房室模型是将机体视为一个系统，系统内部按照动力学特点分为若干房室。房室的划分主要取决于药物在体内的转运速率，而与解剖学部位或生理学功能无关。,55,一房室模型（one-compartment model）,机体,药物,机体,消除,给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡,56,1,10,100,t,斜率=k/2.303,Ct = C0 e-kt,血药浓度 (mg/L),57,中央室,药物,中央室,消除,周边室,周边室,二房室模型（two-compartment model）,58,1,10,100,t,血药浓度 (mg/L),B,A,斜率=/2.303,斜率=/2.303,Ct=Ae- t + Be- t,59,第四节 药物消除动力学,药物消除动力学是指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。,一、 一级消除动力学（定比消除）（first-order elimination kinetics）,血中药物消除速率(dc/dt)与血中药物浓度成正比。,Ct=C0e-ktln Ct = ln C0-kt lg Ct = lg C0-k t / 2.303t = lg (C0 / Ct)(2.303 / k)Ct = C0/2时，t1/2 = 0.693 / k,一级动力学消除的时量曲线,二、 零级消除动力学（恒量消除）（zero-order elimination kinetics）,药物按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关。,Ct = C0-K0Ct = C0 / 2时，t1/2 = 0.5 C0 / K0,零级动力学消除 时量曲线,64,65,药物用量超过机体最大消除能力，机体按最大能力消除。Ct=C0-K,药物用量未超过机体最大消除能力，机体按恒定比例消除。Ct = C0 e-kt,lg c,t,66,第五节 体内药物的药量-时间关系 时量关系(time-concentration relationship)是指血浆药物浓度(C)随时间(t)的改变而发生变化的规律。,67,一、一次给药的药-时曲线下面积 单个剂量一次静脉或口服给药后不同时间的血浆浓度变化 峰浓度：Cmax,Cmax,Tpeak,效应持续时间,68,药物时量曲线下面积 (area under curve, AUC)曲线下面积反映药物进入血液循环的总量。,69,按t1/2给药,二、 多次给药的稳态血浆浓度,70,稳态血药浓度(steady-state concentration, Css)或稳态浓度，也称坪水平(plateau level)。,71,提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态血药浓度提前到达，只能改变体内总药量（提高稳态浓度水平）。,20,40,60,72,第六节 药物代谢动力学重要参数,一、 消除半衰期 消除半衰期(elimination half-life, t1/2)通常是指血浆消除半衰期，它是指血浆药物浓度降低一半所需的时间。,一级动力学消除的药物 t1/2=0.693/ke 零级动力学消除的药物 t1/2 =0.5C0/ke,半衰期（1/2）意义,1. 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 .2. 根据半衰期分类:超短效(24h)3. 预测连续给药或改变给药速度后达到稳态血药Css的时间。或预测停药后血药基本消除的时间。,76,二、 清除率 清除率(clearance, CL)是指单位时间内能把多少容积血中的某药全部清除。又称血浆清除率(plasma clearance),肝清除率（CLH）、肾清除率（CLR）。,77,三、 表观分布容积 表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是指药物吸收达到平衡或稳态时，体内药物总量(A)按血药浓度(C)推算，理论上应占有的体液容积。Vd可用L/kg体重表示。,78,Vd5L 分布于血浆； Vd1020L 分布于全身体液；Vd40L 分布于组织器官；Vd 100L 分布至某个组织器官或大范围组织内,79,四、 生物利用度(bioavailability, F) 药物被机体吸收进入血液循环的相对数量。即血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。,80,绝对生物利用度,相对生物利用度,81,生物等效性(bioequivalence) 指一种药物的相同或不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,其活性成分吸收的程度和速度是否接近或相同。,最低有效浓度,最低中毒浓度,A,B,C,82,第七节 药物剂量的设计与优化,一、靶浓度 (target concentration) 合理的给药方案是使稳态血浆药物浓度（Css)达到有一个有效而不产生毒性反应 的治疗浓度范围，称为靶浓度。,83,二、维持量(maintenance dose) 临床上采用多次间歇给药或持续静脉滴注，使稳态血药浓度维持在靶浓度。 进入体内的药物速度等于体内药物消除的速度。,84,三、负荷量负荷量(loading dose)：是首次剂量加大，然后给以维持剂量，使稳态治疗浓度提前产出。,大纲要求,掌握首过消除、肝肠循环、房室模型、药代动力学基本参数（曲线下面积，生物利用度、生物等效性、表观分布容积、半衰期、清除率、稳态浓度）的概念及意义；掌握一级消除动力学及零级消除动力学的特点,某药半衰期为5h，口服F0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小时给药一次，每次10mg/kg，连续口服给药按一级动力学消除，一房室处理，并忽略吸收相影响，请回答下列问题：给药多少次体内药量趋向稳态？Ass值是多少？Css值是多少？欲立即达稳态，给多少首剂量是适宜的？达稳态停药后多长时间可认为药物在体内基本消除?,A型题,1.对弱酸性药物来说如果使尿中A.pH降低, 则药物的解离度小, 重吸收少, 排泄增快B.pH降低, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢C.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收少, 排泄增快 D.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢E.pH升高, 则药物的解离度小, 重吸收多, 排泄减慢,2.以一级动力学消除的药物A.半衰期不固定B.半衰期随血浓度而改变C.半衰期延长D.半衰期缩短E.半衰期不因初始浓度的高低而改变,答案,答案,3.首过消除影响药物的A.作用强度B.持续时间C.肝内代谢D.药物消除E.肾脏排泄,4.药物零级动力学消除是指A.药物消除速度与吸收速度相等B.血浆浓度达到稳定水平C.单位时间消除恒定量的药物D.单位时间消除恒定比值的药物E.药物完全消除到零,答案,答案,5.舌下给药的特点是A.经首过效应影响药效 B.不经首过效应,显效较快C.给药量不受限制D.脂溶性低的药物吸收快E.吸收量比口服多,6.表观分布容积（Vd）为2L/kg者，表示药物分布于A.血浆B.细胞外液C.细胞内D.脂肪组织中E.集中于某一器官,答案,答案,7.如果给药间隔时间不变而增加药物剂量，其血药浓度达稳态需经A.78 t1/2B.23 t1/2 C.46 t1/2D.12 t1/2E.89 t1/2,8.首次剂量加倍目的是A.使血药浓度迅速达到CssB.使血药浓度维持高水平C.增强药理作用D.延长t1/2 E.提高生物利用度,答案,答案,9.pKa是指A.弱酸性、弱碱性药物达到50%最大效应的血药浓度的负对数B.药物解离常数的负倒数C.弱酸性、弱碱性药物呈50%解离时溶液的pH值D.激动剂增加一倍时所需的拮抗剂的对数浓度 E.药物消除速率,10.大多数药物在胃肠道的吸收方式是A.有载体参与的主动转运 B.一级动力学被动转运 C.零级动力学被动转运 D.简单扩散 E.胞饮,答案,答案,11.药物肝肠循环影响药物A.起效快慢 B.代谢快慢 C.分布 D.作用持续时间 E.血浆蛋白结合,12.药物与血浆蛋白结合A.是难逆的B.可加速药物在体内的分布C.是可逆的D.对药物主动转运有影响E.促进药物排泄,答案,答案,13.药物与血浆蛋白结合后A.作用增强B.代谢加快C.转运加快D.排泄加快E.暂时失去活性,14.生物利用度是指药物血管外给药A.分布靶器官的药物总量B.实际给药量C.吸收入血液循环的总量D.吸收进入血液循环的分数或百分数E.消除的药量,答案,答案,15.药物经肝代谢转化后A.毒性均减小或消失B.要经胆汁排泄C.极性均增高D.脂/水分布系数均增大E.分子量均减小,16.药物的消除速度决定其A.起效的快慢B.作用的持续时间C.最大效应D.后遗效应的大小E.不良反应的大小,答案,答案,17.某药物口服和静脉注射相同剂量后时量曲线下面积相等，说明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.药物未经肝肠循环E.属一室模型,18.关于表现分布容积错误的描述是A.Vd不是药物实际在体内占有的容积B.Vd大的药，其血药浓度高C.Vd小的药，其血药浓度高D.可用Vd和血药浓度推算出体内总药量E.可用Vd计算出血浆达到某有效浓度时所需剂量,答案,答案,19.某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与k的关系为A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血浆药物浓度,20.药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着A.药物作用最强B.药物的吸收过程已完成C.药物的消除过程已完成D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡E.药物在体内分布达到平衡,答案,答案,21.恒量恒速给药最后形成的血药浓度为A.有效血浓度B.稳态血浓度 C.峰浓度D.阈浓度E.中毒浓度,22.大多数弱酸性药和弱碱性药通过肾小管重吸收的方式是A.主动转运B.滤过 C.简单扩散D.膜动转运E.以上都不是,答案,答案,23.丙磺舒与青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.减少青霉素的排泄C.降低青霉素的血浆蛋白结合率D.加速青霉素的肝脏代谢E.抑制肝药酶,24.药物透过血脑屏障作用于中枢神经系统需具备的理化特性为A.分子量大，极性低B.分子量大，极性高C.分子量小，极性低D.分子量小，极性高E.分子量大，脂溶性低,答案,答案,B型题,A.达峰时间B.曲线下面积C.半衰期D.清除率E.表观分布容积,25.可反映药物吸收快慢的指标是26.可衡量药物吸收程度的指标是27.可反映药物在体内基本分布情况的指标是28.可用于确定给药间隔的参考指标是,答案,A.经23个t1/2后可达稳态浓度。B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变C.波动度减少，D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象E.用药后立即达到稳态浓度,29.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时30.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时31.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量32.重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时,答案,X型题,33.药物的被动转运特征是A.通过类脂质的生物膜B.与药物的解离度无关 C.不耗能D.顺浓度梯度转运 E.无竞争性抑制现象,34.哪些理化性质使药物易透过细胞膜A.脂溶性大B.极性大 C.解离度小D.分子大 E.pH低,答案,答案,35.肝药酶诱导剂有A.苯巴比妥B.氯霉素C.异烟肼D.青霉素 E.利福平,36.哪些给药途径有首过消除A.腹腔注射B.舌下给药 C.口服D.直肠给药E.静脉注射,答案,答案,37.苯巴比妥中毒时静脉滴注碳酸氢钠的目的是A.促进苯巴比妥在肝代谢B.促进苯巴比妥从肾排泄C.促进苯巴比妥自脑向血浆转移D.抑制胃肠吸收苯巴比妥E.碱化血液和尿液,38.按一级动力学消除的药物A.药物消除速率不恒定B.药物t1/2固定不变C.机体消除药物能力有限D.增加给药次数并不能缩短达到Css的时间E.增加给药次数可缩短达到Css的时间,答案,答案,39.肾功能不良时