肝硬化腹水的治疗

2012年AASLD（美国肝病研究学会）成人肝硬化腹水处理指南更新版,序言,在美国，肝硬化是导致死亡的第八大病因 。腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一种，另外两种并发症是肝性脑病和静脉曲张破裂出血 。大约有50的代偿期肝硬化（未出现以上并发症之一）患者在 10 年间会发生腹水 。腹水是导致患者住院最常见的肝硬化并发症 。慢性肝脏疾病自然病程中，肝硬化进展到液体潴留是一个重要标志，大约 15的腹水患者在 1年中死亡并且 44%在 5年中死亡 。多数出现腹水的患者建议行肝移植。,评估与诊断,病史 美国多数腹水患者（大约 85%）有肝硬化，大约15的腹水患者是由非肝源性病因导致的液体潴留。成功的治疗取决于腹水病因的确定，例如利尿剂治疗对腹膜转移性恶性肿瘤没有效果。腹水患者应询问引起肝脏疾病的危险因素，随非酒精性脂肪性肝炎成为多数患者的病因，那些没有明显肝硬化病因的患者应询问其一生的体重（以确定超重或肥胖的年数）和糖尿病 。既往肿瘤病史，心衰病史，肾脏疾病，甲状腺疾病和结核病史也有关联，噬血细胞综合征可被误认为肝硬化腹水 ，在淋巴瘤或者白血病时可有发热，黄疸和肝脾肿大 。,体格检查,出现全腹膨胀应叩诊两侧胁部，如果胁部浊音较正常有所增加（如在患者仰卧位时，腹部后侧面叩出气液平面高于正常情况），则应行移动性浊音检查。出现移动性浊音检查腹水的敏感性为 83%，特异性为 56% ，检查出移动性浊音时大约已有 1500ml的腹水 ，如无移动性浊音，则患者有腹水的可能性小于 10，与移动性浊音比较，液波震颤和凹坑体征繁琐较少实施 ，心肌病引起的腹水与酒精性肝硬化引起的腹水症状类似，肺动脉高压也可导致心衰和腹水，前者可出现颈静脉怒张而后者不会出现。检查血脑钠肽或前脑钠肽浓度有助于鉴别心源性与肝源性腹水 ，前者中位前脑钠肽浓度为 6100pg/mL，后者仅为166pg/mL。,鉴别诊断,酒精性肝炎 心脏衰竭 癌症（腹膜癌，巨大肝转移等） “混合”性腹水：如肝硬化加另一个引起腹水的病因 胰腺炎 肾病综合征 结核性腹膜炎 急性肝衰竭 Budd-Chiari综合征 肝窦阻塞综合征 术后淋巴漏 粘液水肿,肝窦阻塞综合征是由于肝窦内皮细胞损害致肝窦流出道阻塞所引起的肝内窦性门脉高压。摄入吡咯双烷类生物碱与器官移植是引起肝窦阻塞综合征的两大常见原因。肝窦阻塞综合征患者的肝窦及小静脉病变在肝内的分布不尽均匀，因此，组织淤血坏死区可呈补丁状分布，在超声图像上表现为肝内回声强弱不均匀。,腹腔穿刺术,腹腔穿刺术获取适当的腹水进行分析或许是诊断腹水病因最快捷有效的方法 。虽然有些医师在给有凝血功能障碍的肝硬化患者行腹腔穿刺术前常规给予血制品（新鲜冷冻血浆和/或血小板），但该做法并没有资料支持 。肝硬化患者常规检查凝血功能并不能反映出血风险，因为促凝与抗凝不足之间的平衡，这些患者经常有正常的总体凝血功能。在近期的一项有关腹腔穿刺术输血的意见调查中，参加一个肝脏疾病凝血功能障碍会议的大约 100 位肝脏病学家中的 50%表明，他们或者在腹腔穿刺术之前从不使用血浆或者仅仅在国际标准化比值（INR）2.5时使用 。预防性输血的风险与成本超过了其益处。对于凝血功能障碍，只有当临床出现明显的纤溶（深在的皮下瘀斑/血肿）或弥散性血管内凝血时才不能进行腹腔穿刺术。,ISI为国际敏感度指数（International Sensitivity Index）的缩写，是用多份不同凝血因子水平的血浆与国际参考制品（IRP）作严格的校准，通过回归分析求得回归斜率而得到的，代表凝血活酶试剂对凝血因子缺乏的敏感性，ISI值越低则敏感性越高，进口凝血活酶试剂均标有ISI值，可用此值计算出INR值。,腹水分析,应注意腹水总体外观，从清亮至脓性，血性，乳糜性。如疑是腹水感染（发热，腹部疼痛，不明原因的肝性脑病，酸中毒，氮质血症，低血压或体温过低），应使用血需氧和厌氧菌培养瓶在病床旁进行腹水细菌培养。使用尿液试纸检测腹水液中的中性粒细胞只需要90 秒到 2 分钟 ， 然而，最大的尿液试纸研究（2123例腹腔穿刺术）证实敏感性仅有 45% ，尿液试纸检测腹水中性粒细胞并无预期的敏感。一种特异性腹水试纸被提出，以检测腹水中性粒细胞计数 2 5 0 个/ m m 3(0.25 x 109/L)，敏感性调准至 100% 。,根据临床评估在首次标本中另检测如乳酸脱氢酶 （LDH）和葡萄糖以协助鉴别诊断自发性细菌性腹膜炎和继发性细菌性腹膜炎 ，腹水癌胚抗5ug/ml,或碱性磷酸酶240U/L也可精确地诊断消化道穿孔 。,最贵的检查是细胞学涂片以及分枝杆菌的培养， 仅在考虑有较高该病可能时才做以上的检测。仅在腹膜癌时腹水细胞学检查结果呈阳性 。如果送检三份样本（来自 3 个不同的腹腔穿刺术过程）并及时处理，此时细胞学检查腹膜癌的敏感性为 96.7；第一份样本阳性达 82.8， 并且 2份样本中至少有 1份阳性达 93.3 ， 这个研究中，50ml新鲜腹水在室温下送往实验室立即进行测定，如第1份样本诊断恶性，则不需要对其它样本再继续检测恶性细胞。使用 DNA流式细胞仪或磁珠富集法可以进一步改善细胞学敏感性。患有腹膜癌的患者通常会有乳腺癌，结肠癌，胃癌或者胰腺原发性肿瘤病史，分枝杆菌涂片的敏感性几乎是 0，分枝杆菌的腹水培养的敏感性大约50 ，仅在患者有高危结核性腹膜炎感染时（如近期来自于疫区的移民或者有获得性免疫缺陷综合征者）在首次腹水样本检测时需行分枝杆菌培养， 聚合酶链反应检测分枝杆菌或腹腔镜下活检和结核分枝杆菌培养是最快速准确诊断结核性腹膜炎的方法。,腹水治疗,腹水患者适当的治疗依赖于腹水潴留的病因，SAAG 有助于诊断以及治疗方法的选择。SAAG 较低(100 mmol/L时有临床价值，但浓度位于两者之间则无帮助，这是由于一天中缺乏一致的尿钠排泄以及缺乏总尿量数值，后者可以从300ml至 3000ml不等。,与随机点尿液样本比较，收集24h尿量以确定尿钠排泄非常有益。 治疗的目标之一是增加尿钠排泄以使其超过78mmol/d ，仅有10%-15%的患者自发性尿钠排泄78mmol/d，仅需单独饮食限钠（无利尿剂）。然而，如果可以选择，多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多些的钠摄入，而不是不用药且更严格的钠限制。,一个随机“点”的尿钠浓度大于尿钾浓度与 24h 尿钠排泄78mmol/d 相一致 ，尿钠/尿钾的比值可取代繁琐的 24h 尿收集，当其比值1，患者可出现体液丢失，比值越高，尿钠排泄越多。,液体限制,绝大多数肝硬化腹水患者并不需要限制液体。肝硬化腹水患者常见慢性低钠血症，其很少发病，除非是在手术室肝移植过程中快速的纠正它 。一项涉及 997 例肝硬化腹水患者的研究证实，仅 1.2%的患者血钠120mmol/L，仅5.7%的患者血钠125mmol/L 。在这种情况下，尝试使用高渗盐水快速纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症。,卧床休息,尽管传统上推荐卧床休息（基于来自心衰的推断），但这不现实，并且也无对照试验支持这一做法。肝硬化腹水患者直立姿势可加剧血浆肾素的升高，理论上讲，这增加钠储留，但在提倡卧床休息之前，尚需将这种理论概念转化为有临床价值的结果。,利尿剂,通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿，起始剂量为安体舒通 100mg 和速尿40mg 。既往推荐安体舒通单独治疗，但高钾血症以及该药的半衰期长使得仅在液体负荷较少的患者中作为单药使用 。一项随机对照试验显示，单独使用速尿较安体舒通疗效差 。肝硬化患者口服速尿生物利用度较好，静脉速尿伴有肾小球滤过率急性下降也支持口服途径治疗 。一项随机试验声称证实应该单独使用安体舒通，仅在难治的患者加用速尿 ，在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整，这样对门诊患者有益 . 然而，另一项随机试验表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间 ，最终多数患者需要联合治疗。起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是首选的治疗方法，替代的方法是安体舒通单独治疗，特别是在门诊。,如体重下降和尿钠排泄不充分，两种口服利尿剂每3-5 天同步增加（100mg:40mg）。一般而言，这种比例能够维持血钾正常，通常最大剂量安体舒通 400 mg/d, 速尿 160 mg/d 。,男性乳房发育症患者阿米洛利(10-40mg/d)能够替代安体舒通，然而，一项随机对照试验显示，阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物 。氨苯喋啶，美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水治疗。在安体舒通与速尿联合治疗的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症，应避免或慎重使用 。新一代醛固酮拮抗剂依普利酮已应用于心衰，但尚未在肝硬化腹水中使用。,其它的利尿剂如托拉塞米和布美他尼，在它们的费用合理之前，必需先证实其优于现行的药物。 虽然肝硬化腹水患者静脉注射 80mg 速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症，但一项研究证实静脉速尿“实验”可以快速的检查出利尿剂抵抗患者，以便它们更快捷的接受二线治疗 。,一项最大样本，多中心，随机对照试验，在腹水患者中饮食限钠并联合使用安体舒通和速尿，显示超过 90%的患者有效的减少腹水至可接受的水平 。,静脉白蛋白,一项非双盲随机对照试验证实， 在新发腹水患者当中每周输注25g白蛋白持续 1 年，随后每 2 周输注较单独利尿剂改善生存率。然而，在提倡这一极其昂贵的治疗之前，在美国尚需进一步分析其成本效益比。,体重减轻的速度,重度水肿患者体重减轻没有限制，一但水肿解决，每天最大不超过 0.5kg可能是合理的 。 未控 制或复发 的肝性脑 病，尽管 限制液体 但 血钠仍 2.0mg/dL(180umol/L)应终止利尿剂，评估现状，并考虑二线治疗方案。,避免或慎重使用的药物,肝硬化腹水患者血压是由升高的缩血管因子如血管加压素，血管紧张素，醛固酮所维持，以代偿一氧化氮的血管舒张作用 。动脉血压可独立预测肝硬化的生存率，那些平均动脉血压82 mmHg的患者 1年生存率为 70%，而那些82 mmHg的患者 1年生存率则为 40% ，抑制这些缩血管因子的药物预期将降低血压，降低血压可能会使生存率恶化。,肝硬化腹水患者应避免或慎重使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，欧洲肝脏研究学会腹水指南推荐，“它们一般在腹水患者中不应使用”，在少数情况下，当使用这些药物，应密切监测血压和肾功能以避免快速发展为肾功能不全。,一项前瞻性研究显示，心得安缩短顽固性腹水患者的生存率 ，这可能是在血压方面的负性影响，以及顽固性腹水时服用心得安导致腹腔穿刺术诱发循环功能障碍发生率增加 。顽固性腹水患者应密切监测血压和肾功能，每例患者必须仔细权衡 -受体阻滞剂的风险和效益比，那些顽固性腹水或那些出现低血压恶化或氮质血症加重的患者，应考虑停用或不启用 -受体阻滞剂。,前列腺素抑制剂如非甾体消炎药物可降低肝硬化患者尿钠排泄，诱发氮质血症 ，在这种情况下，应避免使用这些药物，仅在少数缺血性心脏病或神经系统事件风险超过氮质血症加重或消化道出血的患者，可使用低剂量阿司匹林。,张力性腹水的治疗,首次大量放腹水可快速改善张力性腹水，一项前瞻性研究证实，利尿剂抵抗的张力性腹水患者在腹腔穿刺术后未输注胶体，亦可安全的单次放腹水 5 L。不论是否为利尿剂抵抗的顽固性腹水患者，随静脉白蛋白（8g/L 腹水）使用，可安全的大量放腹水 ，然而，大量放腹水无助于改善腹水形成的基本问题，如钠潴留。可以预见大量放腹水较小心利尿（数天至数周）减少腹水更为迅速（数分钟），单次大量放腹水随后饮食及利尿剂治疗是张力性腹水患者恰当的治疗 。,为了防止再发腹水，钠盐摄入量应该减少并使用利尿剂增加尿钠排泄。每例患者都应选择最佳的利尿剂剂量，每 35 天逐步增加利尿剂用量，直至尿钠排泄和体重减少达到预期标准。,在门诊，应检测体重、体位性症状以及血电解质，尿素，肌酐。如果体重减少不够，则应检测随机尿钠/钾比值或 24h 尿钠，体重未减少且尿钠/钾比值1 或 24h 尿钠78mmol/d的患者，是由于每天饮食钠超过 88mmol/d，应建议更严格的限钠饮食。,体重未减少且每天尿钠排泄78mmol/d 的患者，应增加利尿剂用量。随访的频率应该根据治疗效果和病情是否稳定而定，部分患者需要每 24 周检查一次，直至治疗有效果并且没有出现恶化。,顽固性腹水,顽固性腹水定义为腹水潴留（1）对饮食限钠和大剂量利尿剂（安体舒通400mg/d和速尿 160mg/d）治疗不敏感，或（2）治疗性腹腔穿刺术后迅速复发 。利尿剂治疗失败可表现为（1）尽管使用利尿剂，体重无下降或下降很少，以及尿钠排泄不足 （2.0 mg/dL，血钠6.0 mmol/L。,单药治疗方案,-受体阻滞剂缩短顽固性腹水患者的生存率 ，因此，在这种情况下，应考虑停用或不启用这些药物。一项随机试验已显示，口服米多君 7.5 mg tid增加尿量，尿钠，平均动脉压和生存率 。 在利尿剂基础上加用米多君可以增加血压，理论上可将利尿剂抵抗患者逆转为利尿剂敏感患者。,停用-受体阻滞剂以及加用米多君后，常规药物治疗仍无效的患者可选择（a）系列治疗性腹腔穿刺术，（b）肝移植，（c）经颈静脉肝内门体支架分流术(TIPS)，（d）腹腔静脉分流，和（e）实验性药物治疗。,系列治疗性腹腔穿刺术,系列治疗性腹腔穿刺术可有效地控制腹水。通常应尽量减少腹腔穿刺术的次数。现已有对照试验发表证实了这种方法的安全性，即使是在无尿钠排泄的患者当中。大约每 2 周行腹腔穿刺术以控制腹水 ，一旦患者考虑为利尿剂抵抗，通常可停用利尿剂，欧洲指南推荐，如在利尿剂治疗期间尿钠 30 mmol/d，可停用利尿剂 。腹腔穿刺术的频率可以了解患者对饮食顺从性的程度，5L 被认为是腹腔穿刺大量放腹水，需要更为频繁而不是每 2周一次的腹腔穿刺放腹水约10L的患者，显然未遵循饮食。,近年来，新的腹腔穿刺设备（如多孔的，大口径穿刺针）已投入使用，可以提高治疗性腹腔穿刺术的速度和降低其难度。虽然有学者预测治疗性腹腔穿刺术较诊断性腹腔穿刺术并发症发生率更高，但尚无前瞻性研究证实 。虽然留置导管可用于恶性腹水，但在提倡使用它们之前，必需在肝硬化中证实它们的安全性和有效性。,胶体替代,治疗性腹腔穿刺术一个有争议的问题就是胶体替代。在一项研究中，105例张力性腹水患者随机分成两组，腹腔穿刺术后补充白蛋白（10g/L）与不补充白蛋白 ，与补充白蛋白组相比较，未补充白蛋白组血电解质，血清肾素水平以及血清肌酐有显著的统计学改变（虽然无症状），但临床上发病率或死亡率并无增加 。,目前已有其它多项随机试验发表，一篇包括 17项试验共计 1225 例患者的荟萃分析，证实白蛋白组死亡率下降，死亡比值比为 0.64 ，白蛋白优于其它的血浆代用品，平均放腹水量为 5.5-15.9L ，研究中每放腹水1L输注白蛋白5-10g，6-8 g/L是最常用的剂量 。,如输注白蛋白，每放 1L腹水输注 6-8g白蛋白似乎是合适的，通常在腹腔穿刺术期间或紧接其后输注。 欧洲仅有浓度为20%的静脉白蛋白， 美国有浓度为 5%和 25%的静脉白蛋白，后两者均为等渗，输注 5%的静脉白蛋白增加5倍的钠负荷。,腹腔穿刺术后使用血浆代用品的部分争议是研究的设计，还需要更多的研究，特别是在明确的利尿剂抵抗性腹水患者当中，将生存率作为具体终点的研究。长期治疗性腹腔穿刺术仅作为 10%的确实利尿剂治疗失败患者的挽救手段。,肝移植应考虑作为腹水患者的治疗手段，一但患者常规药物治疗无效，21%的患者将在6 个月内死亡 ，顽固性腹水患者应及时转诊。,TIPS,经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）是侧侧门腔分流，通常在局麻下由介入放射学家操作 ，在有些中心，特别是欧洲，肝脏病学家进行该项操作。一些中心使用全身麻醉。一项随机试验比较 TIPS 与腹腔穿刺大量放腹水，证实 TIPS 组死亡率更高，但该研究样本量非常少，并包含了晚期肝病患者，且就这一相对较新的技术而言，是我们早期的经验。比较TIPS与连续性腹腔穿刺大量放腹水的四项大样本，多中心随机对照试验已完成并发表 （表 5），所有的这些报道均显示 TIPS 组能更好的控制腹水。一项研究报道通过单因素分析 TIPS组无生存益处，但多因素分析 TIPS组有统计学显著的生存益处 。另一项研究报道TIPS组可预防肝肾综合征但成本较高，总体上肝性脑病发生率相似， 但TIPS组程度较重 。一项研究显示 TIPS组无生存益处，倾向(P=0.058)有更多的中度或重度肝性脑病，但生活质量无影响。最近期发表的文献报道TIPS组有生存益处，并且两组住院率相似，但 TIPS 组有更多的重度肝性脑病 。,经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）是侧侧门腔分流，通常在局麻下由介入放射学家操作 ，在有些中心，特别是欧洲，肝脏病学家进行该项操作。一些中心使用全身麻醉。一项随机试验比较 TIPS 与腹腔穿刺大量放腹水，证实 TIPS 组死亡率更高，但该研究本量非常少，并包含了晚期肝病患者，且就这一相对较新的技术而言，是我们早期的经验。比较TIPS与连续性腹腔穿刺大量放腹水的四项大样本，多中心随机对照试验已完成并发表 （表 5），所有的这些报道均显示 TIPS 组能更好的控制腹水。一项研究报道通过单因素分析 TIPS组无生存益处，但多因素分析 TIPS组有统计学显著的生存益处 。另一项研究报道TIPS组可预防肝肾综合征但成本较高，总体上肝性脑病发生率相似， 但TIPS组程度较重 。一项研究显示 TIPS组无生存益处，倾向(P=0.058)有更多的中度或重度肝性脑病，但生活质量无影响。最近期发表的文献报道TIPS组有生存益处，并且两组住院率相似，但 TIPS 组有更多的重度肝性脑病 。,就这些试验已有多个荟萃分析发表 ，均报道TIPS组能更好的控制腹水，并有更多的肝性脑病。 令人遗憾的是，复发张力性腹水而不是顽固性腹水是部分患者依从性差的常见表现。使用个体患者资料的荟萃分析报道，TIPS 显著(P=0.035)改善未行肝移植患者的生存率，发生肝性脑病首次发作的累计概率相似 。,仅有一项试验需要特定的心脏射血分数阈值(50%)作为病例符合的入选标准。由于其高动力循环状态，肝硬化患者心脏射血分数通常大于 70%-75% ，心脏射血分数60%可能更适合作为 TIPS研究的入选标准， 这是由于心脏射血分数在 50%-60%之间和那些舒张功能不全的患者，可能有更高的 TIPS术后心衰风险和生存率下降。,器质性肾脏疾病特别是透析患者，如同那些功能性肾功能不全患者一样，对TIPS无应答 。,与此同时，聚四氟乙烯覆膜支架被推出，一项随机试验显示，1 年内聚四氟乙烯覆膜支架开放时间两倍于未覆膜支架。回顾性多中心研究显示，与未覆膜支架比较，覆膜支架分流有更多的 2年生存率 ，多年来覆膜支架已成为标准治疗。同时，一种评分系统，终末期肝病模型(MELD)被提出并证实能预测 TIPS 术后 3 个月的死亡率 。上述所有试验是在覆膜支架可利用之前开始的，并且更多的是在这一评分系统普及之前实施的，此外，有些研究者和试验在TIPS术后停用了利尿剂，这进一步限制了其疗效。TIPS常转变利尿剂抵抗的患者成为利尿剂敏感，TIPS术后给以利尿剂并调整其剂量以实现排钠是恰当的。,随着 TIPS 经验的积累，患者筛选水平的改善（如心脏射血分数和 MELD），以及支架本身技术的改进，将来试验的结果可能好于过去的试验，应计划更多的随机试验，同时，TIPS应为二线治疗。关于这一主题实践指南有更详细的论述 。,腹腔静脉分流,作为腹水的一种生理性治疗，腹腔静脉 Denver 分流（和终止 LeVeen分流）在十九世纪七十年代盛行 ，然而，对照试验显示，与药物治疗比较，腹腔分流术通道开放时间短，并发症多及无生存益处，使该方法几近中止 ，目前，腹腔分流术作为下列利尿剂抵抗患者的挽救性治疗手段；未列入肝移植或 TIPS候选，和由于多处外科手术瘢痕或内科医师不愿意和无实施腹腔穿刺术能力而未列入系列腹腔穿刺术候选的患者。介入放射学家报道在无外科医师参与下可实施腹腔静脉分流术 。,经验性治疗,顽固性腹水患者有一些经验性治疗， 除了新发腹水患者定期输注白蛋白的非盲随机对照试验（前面已述）之外，一项回顾性研究证实，未列入 TIPS 候选的顽固性腹水患者，每周输注 50g 白蛋白有助于减轻体重 。新发或顽固性腹水应考虑定期输注白蛋白，直至有更多的研究证实其疗效和成本效益比。,一项初步随机试验，在肝硬化腹水且血浆去甲肾上腺素水平300pg/mL 的患者，比较口服可乐定 0.075mg bid 与安慰剂，证实前者腹水动员速度加快，并发症较少 。另一项初步随机试验，在肝硬化顽固性腹水且血浆去甲肾上腺素水平300pg/mL 的患者，比较腹腔穿刺术+白蛋白与可乐定+安体舒通，证实后者住院时间更短。,放射学家与外科医师共同开发了一种将腹水引流至膀胱的设备 ，这些新技术尚无随机试验报道。在这些创新被我们接受之前，我们期待这些研究的结果出现。,据报道，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中基因与顽固性腹水和生存率降低有关，这一发现可能会导致“个体化治疗”肝硬化腹水患者。,自发性细菌性腹膜炎,诊断：通过诊断性腹腔穿刺术，发现住院的肝硬化腹水患者腹水感染十分常见（既往系列报道达 12%），现今由于在高危的亚组患者行预防性治疗，发病率已有降低。自发性细菌性腹膜炎（SBP）诊断是指；腹水中性粒细胞(PMN)计数升高 250 个/ mm3(0.25 x 109/L) ，无明显的腹腔内外科可治疗的感染源 。确诊腹水感染之前，必需行腹腔穿刺术及行腹水分析。无腹腔穿刺术而单纯“临床诊断” 腹水感染是不够的，临床医师临床判断感染可能性不大并不能排外感染的存在 。经验性治疗无腹水检测样本的疑是感染不允许使用窄谱抗生素，除非培养的微生物对窄谱抗生素敏感。如在给药后 6h 重复行腹腔穿刺术，可发现甚至一次有效的广谱抗生素亦可导致 86%的病例培养无细菌生长，仅检测到耐药株 33。试纸测试腹水及自动细胞计数的方法可改善感染的早期检测，差不多在 2-3 分钟之内 。既往研究使用的尿液试纸并不能校准至 250 个/ mm3 (0.25 x 109/L)，这样这些研究报道敏感性差（50%）就并不令人感到意外 。一种专为腹水设计的新型试纸可校准至250 个/ mm3 (0.25 x 109/L)，据报道敏感性达 100% ，但在广泛推荐使用之前，尚需进一步证实。,经验性治疗,临床腹水PMN计数250个/ mm 3 (0.25 x 109/L)而考虑腹水感染的患者，应接受经验性抗生素治疗（表6）。腹腔内巨噬细胞能杀灭侵入的细菌，腹水 PMN 计数升高可能表 达一线防御的缺陷。如果（1）腹水在血培养瓶中培养， （2）既往无抗生素治疗史，且(3)无其它腹水PMN 计数升高可解释的病因；如血性腹水，腹膜癌症，胰腺炎或腹膜结核 ，从腹水样本中分离细菌将最大化。满足上述标准但培养阴性的患者，诊断为培养阴性的中性粒细胞性腹水(culture negative neutrocytic ascites)。PMN 计数用于诊断的初始阈值是500个/ mm3(0.5 x 109/L)，然而，随后的研究将该阈值修正为250个/ mm 3(0.25 x 109/L)。培养阴性的中性粒细胞性腹水患者与 SBP 有相似的症状，体征与死亡率，应接受经验性抗生素治疗。一项前瞻性研究显示，在首次抗生素治疗前，快速先后行 2 次腹腔穿刺术（间隔大约 8h），证实仅 8%的 PMN 计数升高的腹水培养阳性患者自发转变为培养阴性 。绝大多数培养阳性的中性粒细胞性腹水患者，在首次抗生素治疗前，快速先后获取腹水样本，证实有升高的细菌计数与升高的PMN计数。 绝大多数培养阴性的中性粒细胞性腹水患者，在首次抗生素治疗前，快速先后获取腹水样本，仍维持这种腹水状态，34.5%转为培养阳性.,表6；自发性细菌性腹膜炎（SBP）的治疗,腹水PMN 计数较培养更为快速有效（试纸在 2-3分钟内出结果），并可明确真正需要经验性抗生素治疗的患者 ，直至腹水培养生长细菌才开始的延迟治疗可能导致患者死于严重的感染。部分患者在中性粒细胞反应之前的细菌性腹水阶段检测到感染，3 mg/dL的 SBP患者，口服氧氟沙星(400mg bid平均 8天)与胃肠外头孢噻肟钠给药同样有效 ，仅有 61%的SBP患者满足上述标准，所有治疗患者均为住院患者 。一项随机试验显示，既往未接受喹诺酮类药物预防的患者， 静脉环丙沙星随后口服该药较静脉头孢他啶有更好的成本效益比 。接受喹诺酮类药物预防的患者，可能感染喹诺酮类药物耐药株，这种情况下应改变用药。,在头孢噻肟钠基础上静脉输注白蛋白,一项对照试验报道，随机分配患者为单独头孢噻肟钠和头孢噻肟钠+ 6h 内输注白蛋1.5g/kg并在第 3天给予白蛋白 1.0g/kg，后者死亡率从 29%降至 10%。改善晚期肝硬化并发症常有报道，然而，很少显著地改善生存率 。 最近的一项研究显示，当血肌酐1 mg/dL，血尿素氮30 mg/dL或总胆红素4mg/dL应输注白蛋白，未满足上述条件的患者不必给于白蛋白 。在SBP中白蛋白优于羟乙基淀粉 。,鉴别继发性细菌性腹膜炎,继发性细菌性腹膜炎是指由腹腔内外科可治疗感染源引起的腹水感染， 可误认为SBP 35。不到 5%的感染性腹水是由腹腔内外科可治疗感染源所致。继发性细菌性腹膜炎可分为两种亚型；内脏游离穿孔（如十二指肠球部溃疡）与无穿孔的包裹性脓肿（如肾周脓肿） 。症状与体征无助于区别需外科手术干预的继发性细菌性腹膜炎（上述两亚型）和仅需抗生素治疗的 SBP ，相反，首次腹水液分析和对治疗的应答有助于鉴别，内脏游离穿孔特点是 PMN 计数250 个/ mm3（常成千上万），革兰氏染色及培养显示多种微生物（常包括真菌和肠球菌），并具有以下标准中至少两条；总蛋白 1g/dl，乳酸脱氢酶大于血清水平正常上限，糖5ng/ml或腹水碱性磷酸酶240U/L也有助于鉴别消化道穿孔，其敏感性为 92%，特异性为 88%，但这些标准在非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中无预测价值 ，满足上述任何一条消化道穿孔标准者应行急诊 CT 扫描 。,总蛋白，LDH 和糖检测非穿孔的继发性细菌性腹膜炎敏感性仅有 50%。治疗 48h后随访 PMN 计数有助于这些患者的鉴别 。 在 SBP中， 恰当的抗生素治疗 48h后 PMN计数基本上是低于治疗前 PMN 计数，相反，尽管已治疗，在穿孔和非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中 PMN 计数仍升高 。证实有游离穿孔或非穿孔的继发性细菌性腹膜炎患者，应在第三代头孢菌素基础上加用覆盖厌氧菌的药物，并可能需要外科手术 。通过抗生素与外科手术治疗的继发性细菌性腹膜炎患者，其死亡率与抗生素治疗的 SBP 相似 。,腹腔穿刺术随访,多数感染性腹水并不需要随访腹水液分析 。绝大多数 SBP 有典型的起始疾病（如晚期肝硬化），具有典型的症状及腹水液分析（总蛋白1g/dl，LDH 小于血清水平正常上限，糖50mg/dl），单株微生物和对治疗的显著临床应答 。重复腹腔穿刺能证实培养无菌以及 SBP患者 PMN 计数的显著下降，然而，这并无必要，相反，适当的时候，重复腹腔穿刺有助于提高疑是继发性细菌性腹膜炎的诊断， 以及尝试进一步评估和外科干预。,SBP 预防,质子泵抑制剂的使用与 SBP 发病率增加有关 ，在一项研究中，68%的患者并未记录该药物使用的适应症 ，限制性使用这些药物的数据表明，有助于预防 SBP。,鉴别发生 SBP 的其它危险因素（包括腹水蛋白浓度 1g/dl或1.5g/dl，静脉曲张破裂出血，和既往有 SBP发作史）来自于各预防性抗生素治疗的随机对照试验（表 7）。 据报道 SBP 1 年的复发率达 69%。报道显示每天口服诺氟沙星 400mg /d在（1）腹水蛋白浓度低与（2）既往有SBP发作史的患者成功预防 SBP。口服诺氟沙星 400mg bid 7 天有助于预防静脉曲张破裂出血患者的感染。患者活动性出血期间抗生素可静脉给药，氧氟沙星(400mg/d)有助于预防治疗，然而，在许多处方中已不再使用该药 。一项随机试验显示，头孢曲松静脉给药 1g /d 7 天优于口服诺氟沙星。,有文献报道,肝硬化腹水患者每周口服 5 次两倍剂量的甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑或每周一次 750mg环丙沙星也能有效的预防 SBP发生，然而，间歇剂量给药可快速的导致菌株耐药，每日剂量给药可能优于间歇剂量给药。,一项包括 5 篇肝硬化胃肠道出血试验的荟萃分析显示，治疗组有 9.1%的生存益处 。一项荟萃分析，包括了 4篇肝硬化腹水总蛋白1.5 g/dL患者一级预防 SBP的随机试验，证实有细菌感染以及死亡率降低(odds ratio 0.60, 95% CI,0.37-0.97).。一项包括 8 篇共 647例患者口服抗生素试验的荟萃分析，证实在 3 个月死亡率下降 72%，仅需要治疗 6 例患者以预防 1例额外死亡 。,一组法国的资料报道，静脉曲张破裂出血患者的住院死亡率从 20年前的 43%降低到近期的 10%；死亡率减少的大部分是由于使用抗生素预防感染 。,选择性肠道除污药物对消化道菌株耐药随后可引起自发性感染。 来自于一个中心的报道显示，多年在高危患者常规使用选择性肠道除污药物导致感染菌株的变化，革兰氏阳性菌成为优势菌，而在过去革兰氏阴性菌为优势菌 ，这引起了人们关注，并强调限制选择性肠道除污药物在高危患者使用的重要性。在既往有 SBP 发作史或腹水蛋白浓度低的患者中，选择性肠道除污药物诺氟沙星或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑显示有成本效益比。,基于现有的文献，既往有 SBP 发作史与满足最严格随机试验纳入标准的患者，如腹水总蛋白1.5g/dL的患者当中，尚无资料支持长期使用选择性肠道除污药物。,基于一项对照试验，不批准使用胃肠外抗生素预防硬化治疗相关性感染 ，是活动性出血而不是硬化治疗是感染的危险因素 。静脉曲张套扎治疗已大部替代硬化治疗，抗生素对套扎治疗无明显益处。,肝肾综合征,诊断 2007年更新了肝硬化肝肾综合征的主要诊断标准，包括（1）肝硬化腹水;（2）血肌酐1.5mg/dL;（3）至少停用2 天利尿剂并经白蛋白扩容 （白蛋白推荐剂量为 1g/kg/d直到最大 100g/d）后血肌酐无改善（下降到 1.5mg/dL或更低）；（4）无休克;（5）现在或近期无肾毒性药物使用史；和（6）无器质性肾脏疾病如蛋白尿500mg/d，血尿（每高倍镜电视野50个红细胞），和/或异常的肾脏超声改变 。许多既往的研究没有包括测量心脏充盈压以排除血管内血容量不足可能，近期一项研究输注白蛋白使中心静脉压3cm水柱 。肝肾综合征分为两个亚型； I型为快速进行性肾功能下降，定义为2周内最初的血肌酐倍增到2.5mg/dL以上或最初的 24h 肌酐清除率下降 50%到20mL/min；II 型没有快速的进展过程，是未死于肝硬化其它并发症的常见死亡原因 。,既往的研究排除了细菌感染的患者，现今的研究允许纳入此类患者 。肝肾综合征为排他性诊断，仅少数肝硬化氮质血症的患者有肝肾综合征 ，一项研究（包括 463 例患者）显示，排外急性肾损伤/急性肾小管坏死的患者，仅 13%的患者有肝肾综合征 ，463 例患者中的 46%有细菌感染相关的氮质血症，这或许应被列为肝肾综合征的一种额外类型 。,也有一些新的生物标志物有助于诊断，可减少排他性诊断 ，在正常对照组尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白为20ng/mL， 肾前性氮质血症为 20ng/mL，慢性肾脏疾病为 50ng/mL，肝肾综合征为 105ng/mL，急性肾损伤为 325ng/mL171。,这一检查优于其它 3 项尿生物标志物 ，在肾前性氮质血症与急性肾损伤之间存在中间数值并不令人感到意外，该检查在美国易于检测，近期生产厂商已停止了生产。,与当今观点相反，有文献认为肝肾综合征存在组织学病变，肾小球肾小管反流 ，预计这将从受损的肾小管导致肾小管生物标志物的漏出。肝硬化可行肾脏活检，然而，必须仔细权衡其风险和益处，生物标志物有助于降低肾活检的需求。,预防 一项随机试验已显示，SBP 时输注白蛋白预防 HRS及改善生存率 。一项随机试验显示，在肝硬化腹水且肌酐清除率 41-80 mL/min的患者当中，与安慰剂比较，己酮可可碱有助于预防肝肾综合征 ，此类患者许多都有顽固性腹水，在重症酒精性肝炎的患者也显示，己酮可可碱可预防肝肾综合征和改善生存率 。,治疗 在肝移植之前，常应用血液透析控制氮质血症及维持电解质平衡 ，肝移植之后，许多患者仍需要时间持续不一的血液透析。透析期间低血压是常见的问题，然而，没有行肝移植者生存率低，一项较早的系列报道，25 例患者无一生存 。近期一项研究报道，在重症监护室利用血液透析或连续静脉血液透析，30例患者中的 8例生存了 30天 ，连续静脉血液透析/血液透析较少发生低血压，但需要透析护士持续的监护 。,许多药物治疗主要是血管收缩药物，包括一些在美国未使用的药物被研究。近期在 I型肝肾综合征的治疗已取得越来越多的成功，来自欧洲和美国的报道，联合白蛋白输注的药物是奥曲肽和米多君 ，在最初的研究，5 例患者接受每日 10-20g白蛋白静脉输注 20 天，联合奥曲肽，其目标剂量 200 ug皮下注射 tid，与米多君逐步调整剂量直到最大剂量12.5mg口服 tid，以达到平均血压增高 15mmHg，结果优于多巴胺+白蛋白治疗的 8 例患者 ，该方案可在重症监护室外甚至在家里使用。来自美国的一项回顾性研究，60 例使用奥曲肽/米多君/白蛋白治疗的患者和 21 例并行的非随机白蛋白治疗的对照患者，结果报道治疗组死亡率下降(43%v比71%, P 0.05).。,一项非对照的初步研究，14 例患者在药物联合治疗随后行 TIPS，可改善肾功能和钠排泄 。两项研究包括一项为随机交叉设计，证实奥曲肽单独治疗肝肾综合征无益处，需联合米多君治疗 。2 项随机试验比较了去甲肾上腺素和特利加压素，前者研究显示两种药物在逆转 I 型和 II 型肝肾综合征同样有效，后者研究显示两种药物在逆转 I 型肝肾综合征有效，治疗需患者在重症监护室中。,特利加压素一直受到最热情的调查，美国一项中心随机对照试验，在112例I型肝肾综合征患者中比较特利加压素与安慰剂，在其首要终点（生存 14 天且有两次血肌酐1.5mg/dL）接近统计学显著差异(P=0.059)，令人遗憾的是无生存益处 。欧洲一项多中心随机试验，在 46例I型或II 型肝肾综合征患者中比较特利加压素联合白蛋白和单独白蛋白治疗，证实可改善肾功能，但 3 个月无生存益处 。最近期的一项荟萃分析，包括 8 篇研究共 320 例患者，证实特利加压素有50%的疗效，逆转肝肾综合征比值比为 7.5；在美国特利加压素尚未批准使用。,一项涉及 7例患者的非对照初步研究报道，单独TIPS可有效治疗 I型肝肾综合征。单独 TIPS或与血管收缩药物联合治疗 HRS的非对照初步研究纳入的患者数量太少，这样在治疗方案中难以就此确定很明确的推荐意见。,两项涉及II型肝肾综合征患者的研究中，一项非对照研究特利加压素治疗 11例患者随后 9 例行 TIPS，显示与治疗前比较肾功能显著改善。另一项初步的非对照研究在 18 例等待肝移植患者中行TIPS，报道“总体腹水减轻”有8 例，“不完全应答.不需要腹腔穿刺术”有10例 。,一项血管收缩药物（包括特利加压素，奥曲肽/米多君，和去甲肾上腺素）治疗 I 型和II型肝肾综合征的荟萃分析报道，单独血管收缩药物或与白蛋白联合治疗，与未治疗或仅输注白蛋白比较，死亡率下降(relative risk 0.82, 95% CI 0.40-1.39),与单输注独白蛋白比较，特利加压素联合白蛋白降低 I型肝肾综合征死亡(relative risk 0.81, 95%CI 0.68-0.97)，但对II型无影响。,对于这些新的治疗方法热情是高的 ，但还需要随机对照试验，以利于将这些观点用于临床治疗规范。直到有进一步的资料可获取之前，白蛋白，奥曲肽和米多君应考虑用于治疗 I型肝肾综合征。在重症监护室可考虑使用白蛋白和去甲肾上腺素或垂体后叶素。已知肝移植可有效治疗肝肾综合征超过30 年，然而，如肝移植之前，患者行透析8周，可能需要同时行肾移植以避免肝移植术后透析 。,其它注意事项 肝硬化腹水患者脐疝 患病率肝硬化腹水患者常见腹壁疝，其中脐疝最为多见，可达 20% ，这些疝发生在药物治疗无效或依从性差的长期腹水患者当中，通过良好的控制腹水及减低腹壁压，可预防或使得疝最小化。腹腔穿刺大量放腹水，腹腔静脉分流或 TIPS 之后数小时至数天，可发生绞窄，影像学上网膜绞窄可有一种少见的表现，甚至类似于恶性肿块。如腹水