药理学——利尿药

1,2,第1节 利尿药,定义：,Diuretics是一类作用于肾脏，增加电解质和水排泄，使尿量增多的药物。临床主要用于治疗水肿，亦用于高血压、尿崩症、高钙血症等,3,分 类碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺渗透性利尿药（脱水药）：甘露醇袢利尿药（高效能利尿药）：呋塞米噻嗪类利尿药（中效能利尿药）：氢氯噻嗪保钾利尿药（低效能利尿药）：螺内酯、氨苯蝶啶,4,一、利尿药作用的生理学基础,肾小球滤过肾小管重吸收 近曲小管 髓袢降支细段 髓袢升支粗段髓质和皮质 远曲小管 集合管,5,(一)肾小球的滤过,肾小球滤过液（原尿）180L/24h，终尿量1-2L原尿量多少取决于肾血流量及有效滤过压氨茶碱，通过增加心收缩性、肾血流量及肾小球滤过率而利尿，但因肾存在球-管平衡，故利尿作用很弱。因此，目前常用利尿药主要通过影响肾小管与集合管的重吸收而发挥利尿作用,6,7,(二)肾小管与集合管的重吸收与分泌,1.近曲小管 重吸收60%65% Na+ 吸收机制：Na+-H+交换， 排H+保Na+,8,2.髓袢升枝粗段 重吸收20%30%Na+，而不伴有水的再吸收， 是高效利尿药的重要作用部位 机制：Na+-K+-2Cl-共转运子,9,3. 远曲小管初段 机制：Na+-Cl-共同转运子 药物：噻嗪类中效利尿药,10,4. 远曲小管远端和集合管 吸收原尿Na+约5%10% 机制：Na+-H+交换、 Na+-K+交换 药物：弱效利尿药,11,二、常用利尿药,（一）袢利尿药（高效能利尿药）,12,1.利尿作用迅速、强大、短暂 。与剂量有关，有个体差异。作用部位：髓袢升支粗段作用机制：抑制Na+-K+- 2Cl-共转运体， 尿中Na+、K+、 2Cl-排出增多， 稀释功能 ；髓质高渗压 浓缩功能 水重吸收 。 K+的重吸收 ， 管腔膜正电位 ，Mg2+、Ca2+重吸收 。 流经远曲小管和集合管Na+ ， Na+-K+交换 ， K+排出 液体量 肾素 醛固酮 Na+-K+交换 药理效应：尿中Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+排出,13,14,药理作用-2,2.扩血管直接扩张血管床，影响血流动力学， 对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。扩张小A，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质血流分布。机制：抑制前列腺素分解酶，增加PGE2含量吲哚美辛可减弱其作用,15,体内过程 以呋塞米（速尿）为例,作用快但短暂，口服30min静注5min起效，维持2-3h。t1/2约1h，个体差异大，肾功能不全者可延至10h 。药物大部分以原形通过近曲小管有机酸分泌机制排泌或经肾小球滤过 如与吲哚美辛等NSAIDs和丙磺舒合用，将干扰 利尿药的利尿作用,16,临床应用,急性肺水肿和脑水肿利尿 血容量及细胞外液 ，回心血量 ；扩张静脉 回心血量 ， 肺水肿减轻。其他严重水肿（心、肝、肾）急、慢性肾功能衰竭：急性肾衰时，尿量和K+排出 ，减少肾小管的萎缩和坏死。加速某些毒物的排泄：结合输液科使尿量达5L以上,用于主要经肾排泄的药物中毒抢救。其他：高血压危象的辅助治疗，急性高钙血症。,17,不良反应,水与电解质紊乱表现为低血容量、低血钠、低血镁、低氯性碱中毒和低血钾症，低血钾症可增加强心苷的心脏毒性，在晚期肝硬化者易诱发肝昏迷，应注意补钾。2.耳毒性耳鸣，听力减退，或暂时性耳聋。内耳淋巴液电解质成分的改变和耳蜗毛细胞损伤，肾功能不全或应用其他耳毒性药物时易发生。3.高尿酸血症呋塞米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少；同时细胞外液容积减少，导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加，导致高尿酸血症，而诱发痛风。4.其他：胃肠反应，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性粒细胞增多、间质性肾炎等。,18,（二）中效能利尿药,噻嗪类thiazides：口服利尿药和降压药 氢氯噻嗪、氯噻嗪类噻嗪类 吲达帕胺、氯噻酮、美拖拉宗、喹乙宗,19,药理作用,1.利尿作用：作用温和且持久作用部位：远曲小管近端作用机制： 干扰远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，减少NaCl重吸收，降低肾脏的稀释功能。远曲小管近端Na+的增加，促进Na+-K+交换 排出Na+、K+、Cl-促进远曲小管PTH调节的Ca2+重吸收血Ca2+；细胞内Na+降低，促进基质膜Na+- Ca2+交换， Ca2+重吸收 促进Mg2+ 排出引起低镁血症轻度抑制碳酸酐酶 HCO3- 排出略,20,21,2.抗利尿作用 排Na+，降低血浆渗透压，减轻病人口渴感 抑制PDE，增加远曲小管及集合管胞内cAMP 含量，后者能提高远曲小管对水的通透性3.降压作用 早期：排钠利尿，降低血容量 长期：降低血管对儿茶酚胺的敏感性，扩血管,22,体内过程,口服吸收快而完全，1-2h起效，4-6h达峰，维持12h以上。药物通过近曲小管有机酸分泌机制排泌 与尿酸分泌发生竞争,23,临床应用,水肿 轻中度水肿 尤其对心源性水肿较好，常作为抗充血性 心力衰竭的常规药物。对肝性水肿慎用， 以防低血钾诱发肝昏迷。高血压 基础降压药尿崩症特发性高尿钙伴肾结石,24,不良反应,电解质紊乱：低血钾、低血镁、低血钠低氯碱血症、高血氨等高尿酸血症：细胞外液容量减少，致使近曲小管对尿酸的重吸收增加。代谢变化：高血糖、高血脂胃肠道反应和过敏反应,25,（三）保钾利尿药,potassium-sparing diuretics,作用于远曲小管远端和集合管，轻度抑制Na+的再吸收（1%-3%），减少K+的分泌，具有保钾排钠的利尿作用为低效能利尿药,26,27,螺内酯（spironolactone）,又称安体舒通（antisterone）药理作用： 利尿作用弱、慢、久 体内醛固酮(Ald)水平增高时，作用明显机制：醛固酮受体拮抗剂 与Ald竞争远曲小管和集合管上皮细胞内Ald受 体 产生Ald 相反的作用 排Na+ 、水，保K+,28,用途：常与中效能利尿药合用 伴有醛固酮增高的顽固性水肿（肝、肾） 充血性心力衰竭不良反应： CNS反应：嗜睡、头痛 高血钾 严重肾功能不良者禁用 性激素样反应：女性面部多毛、男性乳房化,29,氨苯蝶啶(triamterene), 阿米洛利(amiloride),机制：直接抑制Na+-K+交换，与醛固酮无关，选择性作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的再吸收，同时管腔的负电位减少，从而减少K+的分泌。用途：各类顽固性水肿或腹水，常与其他利尿药合用 不良反应 高血钾症 叶酸缺乏: 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶所致,30,31,乙酰唑胺（醋唑磺胺，acetazolamide),作用： 抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶，利尿作用弱。 抑制睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸 酐酶，减少房水和脑脊液产生。用途：青光眼、急性高山病、碱性尿液、纠正代谢性碱中毒、其他不良反应：过敏反应、代谢性酸血症、尿结石、失钾、过敏反应,32,第2节 脱水药（渗透性利尿药）,定义：,osmotic diuretics：静脉给药可升高血浆渗透压及肾小管腔液渗透压而产生利尿、脱水作用的药物。药理作用主要依赖于药物分子在溶液中产生的渗透压。,33,特性：,临床用高渗溶液 在体内不被代谢 不易透过毛细血管进入组织细胞 易经肾小球滤过而不易被肾小管重吸收,34,脱水药 dehydrant agents,甘露醇 mannitol山梨醇 sorbitol高渗葡萄糖 glucose,35,甘露醇（mannitol）,临床用20%的高渗溶液。,药理作用,脱水作用：静注后不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。利尿作用：稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收。清除自由基,36,临床应用,脑水肿首选药预防急性肾功能衰竭青光眼,不良反应,注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和