药物化学抗过敏药及抗溃疡药

,第9章 抗过敏药及抗溃疡药,过敏,2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为1020英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,过敏性疾病,2005年，WHO将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。,过敏反应是一种变态反应性疾病，是人体接触过敏原时所发生的异常反应。,外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白E(IgE)结合，改变细胞膜功能，释放出组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽、5-羟色胺（5-HT）等，组胺进而与组胺受体（H1）作用，产生一系列过敏反应。,效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克。,过敏反应的发生机制,组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。,组胺受体,H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加H3受体，主要分布在中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制H4受体，存在于小肠、脾和免疫细胞,抗过敏药主要是通过拮抗组胺与H1受体结合来产生抗过敏作用。H1受体拮抗剂,肥粒大细细胞胞,抗原,IgE,组胺,其它过敏介质,磷脂酶,H1受体,过敏反应,H1受体拮抗剂,9.1 抗过敏药,药理作用,对抗组胺引起的平滑肌痉挛性收缩的作用对抗组胺引起的血管扩张，毛细血管通透性增加，局限性水肿作用。对H2受体兴奋所致的胃酸分泌无影响。,H1受体拮抗剂的阻断作用,1. 变态反应性疾病 防止荨麻疹、变应性鼻炎、可减轻症状。阻止LTs、5-HT等的释放。 2. 晕动病、呕吐 用于晕动病、及妊娠、药物所致的呕吐 3. 镇静催眠 苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。,临床应用,设计思想,从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链,H1受体拮抗剂的研究,1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。,哌罗克生,从20世纪30年代至今，已有几十种H1受体拮抗剂用于临床。,H1受体拮抗剂的的发展,第一代:镇静性抗组胺药1937年 80年代苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等特点：受体特异性差，中枢神经活性较强,H1-receptor blockers,第二代:非镇静抗组胺药（NSA） 80年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特点：H1受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。,H1-receptor blockers,第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特点：无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小,H1受体拮抗剂的化学结构类型,乙二胺类（X=N）氨基醚类（X=CHO）丙胺类（X=CH）,哌嗪类三环类哌啶类,1、乙二胺类,1943年，第一个用于临床的乙二胺类H1受体拮抗剂是芬苯扎胺。两个叔氮原子，两个芳环分别为苯环和苄基。,乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏,2、氨基醚类（X=CHO）,苯海拉明能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用，但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物（8-氯茶碱）结合成盐。,结构修饰,1、苯环对位引入取代基,可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。,2、吡啶代替苯环,选择性增强,3、氨基置于环中,活性大于苯海拉明,盐酸苯海拉明,性质：溶液呈弱酸性苯海拉明纯品对光稳定在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质与过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羟基对苯醌共轭，紫外吸收叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。 与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明,3、丙胺类（X=CH）,马来酸氯苯那敏,N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：味苦，与其它酸成盐可改善味觉手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。 90R(-)=(+),药用(+) 吸收迅速，排泄缓慢，作用持久用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。,又名扑尔敏,化学名：,4、三环类,当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类,当N被CH=CH替代,1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障,5、哌嗪类,6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）,H1受体拮抗剂的构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类),结构通式,H1受体拮抗剂的构效关系,3. n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4. 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。,乙二胺类： 0.48-0.6nm哌嗪类： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm吩噻嗪类： 0.48-0.56nm,H1受体拮抗剂的构效关系,5. 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大,氯苯那敏，S-构型的右旋体的活性是消旋体的2倍，R-构型的左旋体是消旋体的1/90。,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,9.2 抗溃疡药,胃溃疡的原因,消化性溃疡是由胃液的消化作用而引起的胃黏膜损伤。,胃酸分泌过多,胃黏膜的抵抗力下降,激活H2受体,激活质子泵,抗微生物药物,加强保护因子的药物,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,粘膜保护药,一抗酸药,抗酸药的特点：,抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。 例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。,碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳 酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症氧 化 镁：腹泻氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收,质子泵抑制剂,抗胆碱能药物，如哌仑西平,H2 受体拮抗剂,二抑制胃酸分泌药,硫酸铝,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,四抗微生物药物,长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。 自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。,阿莫西林、庆大霉素、普洛施,在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤胃分泌的生理调节。,1、组胺（H2）受体拮抗剂,组胺的研究（一）：,早在1920年，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，进一步研究表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。20世纪40年代出现的抗组胺药物，只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现在的H1受体拮抗剂。,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。,组胺的研究（二）,在最初四年研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N 脒基组胺，证实了原设想。,把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N 脒基组胺强100倍，且选择性好。可惜口服无效。,布立马胺,将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。,甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。 然而，在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，试验被迫终止。,后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。,西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年在英国率先上市。,商品名甲氰咪呱，泰胃美,西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。,刚上市时，20美元100粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。,杂环,咪基基团,四原子链,第二代H2受体拮抗剂,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。抑酸能力较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。,其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其它药物的相互作用也较小。 临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。,雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售最好的处方药。,通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高的H2受体拮抗剂药物。,法莫替丁第三代H2受体拮抗剂,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁,尼扎替丁,H2-受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明，H2受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：,1、碱性芳杂环：咪唑环为最早发现的H2-受体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有较高的活性。,2、平面极性的基团：通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统的平面结构，在生理pH值条件下离子化程度低，但又含有极性强的的偶极基团。,3、易曲挠的链或芳环系统：链的长度为组胺的2倍，此部分结构具有可曲挠性但又防止自由旋转。,2、质子泵抑制剂,3