药物临床试验管理规范的实施与药品安全性评价

GCP的实施和药品安全性评价,吴 晔国家食品药品监督管理局药品评价中心国家药品不良反应监测中心,前 言,药品是一种具有生理活性的化学物质，具有两重性。一方面它可以用来防病治病，促进病人生理、生化机能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或结构变化等危害机体的不良反应。,GCP的实施和药品安全性评价,一、 药品临床试验中的安全性评价 1、药品注册管理办法对-期临床试验安 全性评价的要求 2、GCP的特点和对安全性评价的要求 3、几个重要的概念 4、有关安全性评价的几个问题 5、新药期临床试验的目的、意义和面临的 问题,GCP的实施和药品安全性评价,二、药品上市后不良反应监测和安全性评价 1、药品不良反应监测的历史、现状 2、我国药品不良反应监测工作的发展 3、药品不良反应监测作用 4、药品上市后的安全性再评价,一、 药品临床试验中的安全性评价,1、药品注册管理办法对-期临床试验安全性评价的要求2、GCP的特点和有关安全性评价的要求 3、ADR几个重要概念4、安全性评价涉及的几个问题5、新药期临床试验目的、意义和面临的问题,药品注册管理办法,第二十六条 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,药品注册管理办法,III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,药品注册管理办法,处罚 第198条 按药品管理法第79条规定予以处罚第七十九条 药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、 药物非临床研究质量管理规范 、 药物临床试验质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证、药品经营许可证和药物临床试验机构的资格。,药品临床试验管理规范（GCP）是指导和规范药品临床试验过程的法规化文件，可以有效的保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。 GCP的核心是：科学、伦理 对于受试者而言：安全、健康 在GCP中贯穿药品安全性监测和管理的条款 GCP适用于：临床试验期,GCP中的有关安全性评价要求（一）,第四章17条中(十四): 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式和时间。第五章26条: 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。,GCP中的有关安全性评价要求（二）,第六章40条: 申办者与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要措施以保证受试者的安全，并及时向药品监督管理部门，同时向涉及同一药品的临床试验的其他研究者通报不良事件。第七章47条（四）: 确认所有不良事件均应记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案。,GCP中的有关安全性评价要求（三）,第八章51条（四）： 安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析,对严重不良事件报告表的评价和讨论。,3、几个重要概念,相关名词解释（一）,药品不良反应（Adverse Drug Reaction）: WHO：合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 GCP：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。,相关名词解释（二）,非预期不良反应（unanticipated adverse reaction）: 指性质和严重程度与文献标志或上市批文不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。,相关名词解释（三）,不良事件（Adverse Event）: WHO：在治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，但其与用药并无必然的因果关系 GCP：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。,相关名词解释（四）,严重不良反应/事件（Serious Adverse drug reaction /Event）: WHO：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相关联的事件。 GCP：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。,4、有关安全性评价的几个问题,临床试验中安全性指标的选择ADR/E的发现和记录快速报告的范围和时限快速报告的内容ADR/E的评价对ADR/E的处理措施临床试验安全性评价报告要求,安全性指标的选择,临床试验安全性指标的选择,临床表现： 药理 毒理 同类药的不良反应实验室检测：血常规 尿常规 大便常规 心、肝、肾功能,ADR/E的发现和记录,ADR/E发现和记录（一）,一个描述：相关症状、程度、频率； 两个时间：发生时间、持续时间； 三个工作：检查、治疗、判断； 研究者判断该ADE是否与应用试验药物有关；,ADR/E发现和记录（二）,不良事件的随访： 上次随访以来所发生的任何不良事件。 已报告的不良事件的转归与变化。,快速报告范围,临床试验中ADR/E报告范围（一） 快速报告范围,我国：所有严重不良事件都要快速报告,临床试验中ADR/E报告范围（二） 快速报告范围,ICH 所有单例严重且非预期药物不良反应都属快速报告的范畴。 严重且预期的药物不良反应的发生率增加，被认为具有重要临床意义； 对患者人群有重要危害，如药物用于治疗威胁生命的疾病时缺乏疗效； 最近完成的动物研究中在安全性方面有重要发现；,快速报告的时限,ADR/E快速报告的时限,我国规定（药品注册管理办法） 临床研究过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理局和国家药品监督管理局及申请人，并及时向伦理委员会报告。,ADR/E快速报告的时限,ICH 1、致命的或威胁生命的非预期的药物不良反应：7天，8天； 2、其他严重且非预期的药物不良反应： 15天；,快速报告的内容,ADR/E快速报告内容（一）,严重药物不良反应快速报告的要素： 最底限度要求： 1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息,ADR/E快速报告内容（二）,详细随访资料： 1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情,ADR/E的评价,临床试验安全性评价,安全性评估人群安全性数据分析： 1、可达到安全程度的有效剂量该药的安全剂量、用药持续时间 2、影响ADR的因素较为常见的ADR与实验室指标改变的关系 3、ADE与试验用药因果关系判定鉴别严重不良事件或其他重要不良事件是否与药物有关；,安全性评价报告要求,临床试验安全性评价报告要求,安全性评价报告中必须陈述清楚： 发现所有不良事件的汇总、排序和分析； 死亡和其它严重不良事件，及有意义的不良事件， 临床实验室参数异常的评价； 脱落病例原因分析(无效or不良事件) 对以上所有的情况综合评价分析得出安全性的结论。,对ADR/E的处理措施,我国注册管理办法规定： 临床研究中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件时，或者有证据证明临床研究用药物存在严重质量问题时，国家药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床研究，申请人和临床研究单位必须立即停止临床研究。,ADR/E报告处理措施,不采取任何措施；调整试验用药剂量/暂停/中断研究；永久停用试验用药；服用伴随药物；采用非药物治疗；对已知风险，采取限制和教育相结合的方式,5、新药期临床试验,国内期临床试验20-30例期临床试验100对期临床试验300例,国外期临床试验20-100例期临床试验100对期临床试验上千例,我国期临床试验的定义,我国SDA新颁布的药品注册管理办法（试行）中期临床试验的解释是： 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,药品注册管理办法,药品的再注册(有效期满后,继续生产或进口)第一百二十二条 有下列情形之一的药品，不予再注册：（一）未在规定时间内提出再注册申请的；（二）未完成国家药品监督管理局批准上市时提出的有关要求（三）未按照要求完成IV期临床试验的；（四）未按照规定进行药品不良反应监测的；（五）经国家药品监督管理局再评价属于淘汰品种的；（六）按照药品管理法的规定属于撤销药品批准证明文件（七）不具备药品管理法规定的生产条件的；（八）未按规定履行监测期责任的；（九）其他不符合有关规定的。,期临床试验的目的,1、观察药品安全性(罕见的、蓄积的、潜在的、合 并用药)；2、长期疗效为主要目的；3、注重对特殊人群及临床药物相互作用的研究为 重；4、提供大范围新药临床合理用药培训,我国期临床试验面临的问题,错误的观念国内企业的不足试验管理经验试验方案监察员队伍的不足参加临床试验单位70%非临床药理基地GCP培训实验室指标不统一,问题1,我国的GCP适用于哪期临床试验,适用于、 期临床试验适用于、 期临床试验适用于、 、期临床试验,问题2,药品不良反应与不良事件的区别,是否在临床试验中无区别与药品有无因果关系,问题3,严重不良事件包括,死亡威胁生命需住院治疗延长住院时间致残或失能,问题4,我国GCP规定，研究者在试验中如遇到严重的不良事件应在多长时间内上报药管部门？,24小时内15天7天,问题5,试验中，研究者遇到严重不良事件，应报告给谁,药品监督管理部门卫生行政部门申办者伦理委员会,问题6,快速报告的基本内容,患者信息可疑药品名称事件的描述(症状、时间、程度、治疗、转归)研究者的判断报告人信息并签名,问题7,临床实验中不良事件的报告方式,SAE要求及时报告其他的ADE总结时上报,问题8,临床试验结束后第二天发生的SAE应如何处置,救治判断因果关系(半衰期)确定后应报告,二、药品上市后不良反应监测和安全性评价,二、药品上市后不良反应监测和安全性评价 1、药品不良反应监测历史和现状 2、ADR监测的作用 3、我国药品不良反应监测发展和差距 4、药品上市后的安全性再评价,全球最早的不良反应报道,1848 美国 15岁女孩 氯仿麻醉手术室颤死亡 Lancet成立委员会开始收集药品的毒副作用,ADR监测报告制度的建立 反应停事件以后，1963年西德和荷兰最早建立ADR监测报告制度。 1964年，英国建立，并成立CSD，报告表采用医药杂志插页广泛散发，主要由医务人员填报，因其报告表为黄色卡片-著名的黄卡制度。 美国，1954年美国医学会，个别药品报告制度；1961年扩大到针对所有药物，之初主要依靠医务人员。 瑞典、挪威、加拿大、新西兰、芬兰等国也相继建立ADR监测报告制度。,ADR监测国际组织,WHO药品监测合作计划UMC中心 (1978)反应停事件后，许多国家建立了ADR监测报告制度。 1962年，一些WHO成员国提出，WHO应该制定一个国际合作计划，在药品安全性、有效性方面经常性的交流信息，以保护各国人民的用药安全和身体健康。 1968年，试点，10个国家。中心设在Virginia,Alexandria。 1970年，迁往Sweden,Uppsala。 目前已有70多个国家参加，收有300多万份不良反应报告。国际医学组织委员会（CIOMS）人用药品注册技术规范的国际协调会议（ICH）,美 国,1954建立系统，主要收集某些药品病例。 1961年以后扩大到所有药品。1962年规定制药企业必须报告ADR。 1987年规定： （1）所有严重的、药品使用说明书上没有的ADR，无论发生在国内或国外，药品生产企业必须在15天内报告给FDA。 （2）对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的ADR，药品生产企业也必须定期提供汇总报告。新药批准后的前3年里每季度一次，3年后每年一次。 FDA不仅收集药品在正常使用下的ADR，而且收集药物过量情况下的ADR，药品缺乏疗效也被认为是不良事件,日 本,1967年建立药品不良反应报告制度。1972年加入WHO国际药品监测合作计划。1978年开始推行药房（普通药店）监测制度。1979年立法确定了制药企业报告制度。 （1）监测医院报告制度。 （2）企业报告制度。1979年药事法规定，制药企业对未预期或严重的不良反应必须在规定时限内报告，其中对严重且非预期ADR为15天，严重但预期和非预期但中、重度为30天。 （3）药房监测制度。,英 国,1964年建立ADR报告系统（黄卡制度）。 1980年建立了处方事件监测制度（绿卡制度）。 1988年颁布“药品上市后监测指导原则”。 1994年颁布“上市药品安全性评估指导原则”，严重ADR必须按快速报告要求（15天内）报告。,ADR监测的几个重要阶段氯仿 -提示药品的毒性作用反应停-各国开始出现自发报告制度 “国际药品不良反应监测计划” -ADR监测的国际化ADR管理法制化-自愿报告和法定报告并存,2、我国药品ADR监测工作的发展,从1988年1998年 开展各级培训，每年国家中心和各省级中心开展不同形式和不同内容、不同对象的培训、教育。从1999年-至今 法规体系完善、技术体系建立、监测手段提高、信息技术应用等方面进行实践,近年进展,1、各项法规逐步完善2、组织机构3、信息化建设取得重要进展4、采取有效措施，提高ADR信息的利用,3、ADR监测的作用,（1）防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；（2）为药品监督管理政策的制定和实施提供依据（3）促进临床合理用药；（4）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；（5）促进新药的研制开发；（6）促进临床药学和药物流行病学研究。,ADR信息通报制度 对存在安全隐患问题的药品，为避免严重不良反应重复发生的一个信息发布渠道。中心建