内膜异位与不育讲义

Endometriosis & Infertility,北京医科大学人民医院生殖医学中心,子宫内膜异位症,定义：具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在宫腔以外的部位(1860年，Von Rokctansky)特点：疼痛（痛经、非经期下腹痛、性交痛、经期肛门坠痛或抽痛）不孕、反复性早期自然流产,EM与不孕相关：临床证据, EM：3年累计妊娠率36% ，对照组 55% 30-50%不育 不育是正常人群的20倍不育患者：20-50%EM，高于正常人群510% 不育合并慢性盆腔疼痛：40-80%EM 不明原因不育：1/3有EM5%EM患最终接受IVF 受精率、卵裂率、种植率低,引起不孕的机制,疼痛（性交痛、排卵痛）减少性生活输卵管功能：粘连、功能受损卵巢功能：卵泡发育、排卵、黄体功能、卵巢储备子宫内膜容受性腹腔微环境改变,影响输卵管功能：输卵管病变,积水（hydrosalpinx）伞端粘连(fimbrial agglutination)：形成粘膜桥伞口包茎(fimbrial phimosis)伞口边缘圆钝(fimbrial blunting)形成附加开口(Accessory ostium)形成附加管腔(Accessory tube)形成憩室(Diverticulum)管腔扭曲（Convoluted oviduct）输卵管伞卵巢系膜延长(Elongated fimbria ovarica)泡状附件(Paratubal cysts) 仅依靠通液而未进行细致的检查，可能会忽略输卵管伞的病变,引起不孕的机制,疼痛（性交痛、排卵痛）减少性生活输卵管功能：粘连、功能受损卵巢功能：卵泡发育、排卵、黄体功能、卵巢储备子宫内膜容受性腹腔微环境改变,卵母细胞质量下降,卵细胞在含巧克力囊肿的培养液中发育不良腹腔液存在应激反应，影响卵母细胞发育无症状EM不孕症患者排卵数、胚胎质量、妊娠率低于无EM患者,颗粒细胞功能异常,芳香化酶的活性较低,合成类固醇激素的能力差,从而影响卵子的功能颗粒细胞对LH的反应性下降颗粒细胞核分裂能力、细胞周期异常、凋亡增加,对卵巢功能的影响,卵泡未破裂黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）发生率为18%-79%黄体功能不全高泌乳素血症：原因不明，影响卵泡发育及黄体功能。,影响卵巢储备功能,异位内膜组织侵及、破坏卵巢组织手术剥除病灶，尤其是电凝止血过程热损伤大的囊肿压迫、影响卵巢的血运，使卵巢对促性腺激素的反应下降,引起不孕的机制,疼痛（性交痛、排卵痛）减少性生活输卵管功能：粘连、功能受损卵巢功能：卵泡发育、排卵、黄体功能、卵巢储备子宫内膜容受性腹腔微环境改变病灶及手术致卵巢破坏，囊肿压迫、影响卵巢血运，储备功能下降,降低子宫内膜容受性,子宫内膜容受性：子宫对胚胎接受性在位子宫内膜缺陷：降低内膜容受性形态改变：腺体数、腺腔分布不规则，腺体细胞发育不良基质有丝分裂和有核下空泡的细胞数减少纤毛细胞的纤毛再生不全、发育不良胞饮凸减少,子宫内膜容受性,内膜容受性分子标志物异常整合素v3甾类激素受体（steroid hormone receptors，SHR3）ER 、PR-AHOXA10基因：过度甲基化，表达下降炎性腹腔环境不利于胚胎着床 LIF、IL-1、IGFBP-3、EGF,引起不孕的机制,疼痛（性交痛、排卵痛）减少性生活输卵管功能：粘连、功能受损卵巢功能：卵泡发育、排卵、黄体功能、卵巢储备子宫内膜容受性腹腔微环境改变,免疫调节功能异常,腹腔液改变：巨噬细胞、T淋巴细胞增加，破坏精子、卵子，影响受精腹腔PG浓度增加：干扰排卵，影响输卵管蠕动拾卵，减少精子活力；子宫收缩、干扰着床细胞因子：IL-6、IL1、IL8、TNF-、表皮生长因子表达升高，胰岛素样生长因子结合蛋白1、血管内皮生长因子、集落细胞刺激因子表达降低。干扰细胞增殖及凋亡影响胚胎发育和着床,EM患者的生育力,EM与生育力,生育力：生育年龄妇女在任意月份获得妊娠并能够维持到活胎分娩的可能性。正常夫妇每个月的生育力15%-20%，未经治疗的EM生育力2% -10% EM的生育力：与年龄、不孕年限、有无妊娠史、输卵管情况、内异症分期有关,EM患者生育能力的评估,输卵管功能评分系统（Least Function Scoring System, LF） 功能正常（4分）：伞端结构正常，输卵管活动不受限，无粘连，输卵管通畅。 轻度功能受损（3分）：伞端结构正常，轻微粘连，可以分离，输卵管通畅或加压后通畅。 中度功能受损（2分）：分离粘连后可见正常结构的伞端，粘连重，可分离，输卵管通畅或加压后通畅。 重度功能受损（1分）：伞端结构消失，粘连重，输卵管不通，开窗后通畅。 功能丧失（0分）：输卵管不通。,内异症生育指数Endometriosis fertility index (EFI),Historical factors Surgical factors Points Description Points Description 2 If age is 35 years 3 If LF score 78 (high score) 1 If age is 3639 years 2 If LF score 46 (moderate score) 0 If age is 40 years 0 If LF score 13 (low score) 2 If years infertile is 3 1 If AFS endometriosis lesion score 16 0 If years infertile is 3 0 If AFS endometriosis lesion score 16 1 If there is a history 1 If AFS total score 71 of prior pregnancy 0 If there is nohistory 0 If AFS total score 71 of prior pregnancy,内异症生育指数和妊娠的关系,EM不孕患者的治疗选择,内膜异位症性不孕治疗选择,Endometriosis - related infertility,期待,GnRHa,手术,OI/COH,IUI,IVF,Endometriosis & Infertility,内异症性不孕的处理应基于临床证据临床证据的局限性专家的不同观点轻中度EM的处理变数较大和患者的充分讨论,EM性不育的治疗原则,首先进行EMs合并不孕、不育的全面检查首先治疗不孕症个体化：病变程度、年龄、不孕时间、其他不孕原因等权衡利弊疗效判定：获得妊娠，延缓疾病进展,不孕评估,精液分析：排卵评估：BBT、内分泌测定、B超监测输卵管通畅度：HSG：初筛LAP：可疑EM时,病历一,31岁女性患者，原发不孕2年，左卵巢子宫内膜异位囊肿5.0x5.0x4.7cm,右卵巢子宫内膜异位囊肿10.2x10.3x8.1cm。月经周期规律，排卵正常，丈夫精液检查正常。 处理建议？,术后随访,术后使用GnRHa治疗6月，停药1月后自然妊娠,不孕治疗选择：手术 Or IVF?,825例EM患者 483例手术（58.5%），妊娠262例（54.2%） 144 例184个 IVF周期， 妊娠56例 (取卵周期妊娠率30.4% )手术加 IVF： 318例妊娠，妊娠率 65.8%IVF：173例(21.0%) 未治疗： 169例 (20.5%) ，妊娠 20例(11.8%） Pedro N Barri et al 2010.,手术治疗,提倡（首选）腹腔镜：诊断金标准，妊娠率(30% 67%) Vercellini P 2006 指征：病灶大，可疑EM、HSG输卵管异常手术前对不孕的整体评估：是否存在IVF的绝对适应症是否需术后进一步的处理,腹腔镜诊断EM,病理学诊断 ：易漏诊、取材受限、以镜下所见内凝热-色试验诊断 ：电加热至100病灶（含铁血黄素）热凝变棕褐色或黑色，正常组织（不含含铁血黄素），变白色美蓝着色试验：美蓝对子宫内膜有较高的亲和力 术中注意保护卵巢功能：不用、少用电凝，尽量少切除卵巢组织恢复盆腔器官的正常解剖结构评估输卵管受损情况,术后用药,术后用药可以提高妊娠率,两组患者术后24月内妊娠曲线,腹腔镜治疗,妊娠大都发生在手术后612月把握受孕的黄金时间积极试孕纠正其它异常，包括诱导排卵及IUI超过1年应IVF,手术治疗,多中心研究： Meta分析：手术改善妊娠率(OR 1.66, 95% CI 1.012.51)及持续妊娠率 (OR 1.64,95% CI 1.052.57),期待疗法,中重度EM：期待疗法妊娠几率几乎为零轻度EM：年轻、不育年限短、短期（6个月）观察（A级证据）。生育力低于3% 不推荐,药物治疗,meta分析：OC, GnRH-a,甲羟孕酮,达那唑及安慰剂治疗不同分期的EM 自然妊娠率及活胎出生率无显著性差异Hughes E. et al 2007不推荐，以免延误不孕治疗,卵巢刺激加IUI,促排卵+IUI：有效 生育能力：hMG0.15，自然周期：0.045成功率：依赖于年龄，平均 10 15%,IVF,病程 3年周期活胎出生率25%， 40岁10%,轻度EM不育治疗要点,采用抑制卵巢功能的治疗无效手术去除病灶和粘连有效术后6月1年为妊娠的黄金时期积极纠正其他不育因素 采用促排卵+IUI治疗有效,中重度EM的治疗,期待疗法,不建议期待疗法,手术治疗,增加妊娠率：去除病灶，恢复盆腔结构各期内膜异位的术后妊娠率相似,手术降低卵巢功能,Ragni et al., AJOG (2005),Quantitative: ,Qualitative: =,分步实施的手术,分离粘连GnRHa治疗二次手术：保护卵巢功能,IVF,中重度EM术后未妊娠者需IVFEM对IVF结局的影响：研究结果互相矛盾。一些研究认为，EM患者IVF妊娠率低：卵巢低反应、获卵率低、受精率低、可利用胚胎少接受赠卵的中重度EM患者妊娠率不低，说明子宫内膜未受影响，卵子质量差一些研究表明内膜容受性下降，种植率低 术前是否需切除EM囊肿尚无定论没有证据证明手术改善妊娠率手术可降低卵巢储备功能，影响IVF妊娠率需对不明盆腔肿物诊断大的囊肿应在IVF前切除：取卵后发生卵巢脓肿咨询：对患者的利弊知晓及选择,重度EM的治疗原则,卵巢的储备功能和患者的年龄是妊娠重要的因素尽早开始不孕症治疗手术注意保留患者的生育功能及时积极的不孕治疗，包括IVF,IVF前GnRHa治疗,对垂体产生降调作用，出现暂时性闭经多采用长效GnRHa治疗3-6周期，能使妊娠率提高4倍（Sallam，2006）逆转免疫功能异常改善配子、胚胎质量提高子宫内膜容受性,ART与EM复发,III IV期EM：IUI复发率高于IVF不应反复促排卵行IUI，应尽IVF,病历二,38岁，原发不孕6年。卵巢内异症术后2年，复发卵巢储备功能下降生育问题的解决？,二次vs 初次手术后的妊娠率比较,有妊娠要求组 二次手术： 20/89（22%） 首次手术：165/411（40%） OR 0.51; 95% CI, 0.32 0.82 12个月和24个月累计妊娠率 二次手术：14% 26% 首次手术：32% 38%,不孕组 二次手术：13 /67 (19%) 首次手术： 98 / 290 (34%) OR 0.55; 95% CI，0.30 0.90 12个月和24个月累计妊娠率 二次手术：13% 22% 首次手术：25% 30%,Vercellini et al. 2009,首次与二次手术后的累积妊娠率,不孕组,Vercellini et al. 2009,有妊娠要求,二次手术妊娠率低于IVF,IVF妊娠率 (14/27; 30%) 高于二次术后妊娠 率 (10/50; 20%），OR 1.51， 95% CI 0.58-3.91 建议IVF Vercellini. Fertil Steril 2009.,病例三,34岁女性，继发不孕2年。排卵正常，丈夫严重少弱精症寻求ICSI治疗B超示子宫大小6.06.4 6.5 ,大量短线样回声，宫底腺肌瘤5.0 3.8 3次长方案ICSI，均有优质胚胎移植，但均未妊娠第4次ICSI前B超：子宫5.9 6.2 6.0 ，腺肌瘤4.0 5.1 ，GnRHa治疗3个周期后，B超：子宫5.6 5.8 4.8 ，腺肌瘤1.7 3.2 。Gn 促排卵后ICSI，获卵8个，移植胚胎3个，成功妊娠。,子宫腺肌症的治疗,应用GnRHa3 6月子宫基本恢复正常后助孕治疗,总结：