内分泌总论李

内分泌系统和营养代谢性疾病,牡丹江红旗医院内分泌科 李思瓯,第一章 总论,内分泌系统概述 激素 内分泌系统的调节 内分泌系统的疾病 内分泌疾病诊断原则 内分泌疾病防治原则,讲授目的和要求,.熟悉内分泌系统的组成、生理和生化的 理论基础。.掌握内分泌疾病的诊疗原则和方法。,维持正常人生命现象,神经系统 内分泌系统 生殖系统 骨骼肌肉系统,呼吸系统 心血管系统 消化系统 泌尿系统,前 言,随着分子和细胞学技术的迅猛发展和广泛应用，使内分泌领域从广度到深度，全方位地获得了突飞猛进的开拓和深入，内分泌学的面貌已焕然一新，在许多原先认为不属于内分泌的器官和细胞中发现了具有内分泌激素样物质的内分泌功能，在医学中地位也从临床内科的一个分支成为机体内外环境平衡的神经-内分泌-免疫三大调控系统之一，成为渗透医学各个领域的基础医学。,疾病谱的演变,环境因素改变而导致疾病发生率明显改变。30年前，甲状腺疾病以碘缺乏病为主，即地方性甲状腺肿和克汀病，而且导致不同程度的脑发育障碍。近年来碘过量所致的甲状腺疾病发病率有所提高，中国医科大学“碘致甲状腺疾病”课题组历时5年的前瞻性研究证实碘超足量和碘过量可致自身免疫甲状腺炎、亚临床甲减、甲状腺自身抗体阳性的发病率增高。,由于诊断技术的进步和发展而导致疾病发生率明显改变。以往认为原发性醛固酮增多症为少见疾病，在高血压人群中患病率不到1%，从20世纪90年代采用醛固酮/肾素比值作为原醛筛查指标，发现其占高血压患者的10%-20%。,概 述,内分泌（endocrine ）系统:内分泌系统是人体内分泌腺及某些脏器中内分泌组织所形成的一个体液调节系统.主要功能：是在神经支配下和物质代谢调节的基础上释放激素，调节人体代谢过程、器官和组织功能、生长发育、生殖衰老等许多生理活动和生命现象，维持人体内环境稳定.,第一节 内分泌系统疾病,人体为适应不断变化着的外部环境，保持机体内环境的相对恒定，必须依赖神经系统、内分泌系统和免疫系统的共同调节，完成代谢、生长、发育、生殖、思维运动等功能，抵御各种内外不良因素与病理变化的侵袭，维持人体的身心健康,一、内分泌系统组成,1. 内分泌腺：垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺及胰岛2. 内分泌组织和细胞：分布于心、肺、肝、胃肠、肾、脑、脂肪,肾脏：肾素、促红细胞生成素、1-羟化酶、前列环素心脏：心钠素、内皮素、NO脂肪组织：瘦素、脂联素、白介素6、内脏脂肪素,二、内分泌学简史,皇帝内经：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。 1855年， 美国名医T.Addison提出报告：本人注意到本病的特征，是贫血、全身无力、虚弱、心动极微、胃肠障碍，以及与肾上腺病损相伴随的皮肤颜色的特殊变化。,20世纪初，激素概念的提出才成为现代内分泌代谢病学作为一个学科正式出现的标志。1902年，英国生理学家Bayliss和Starling发现切断神经联系而仅保留血管的狗，其游离肠襻的粘膜在接触酸性食糜或酸性溶液时可以产生一种物质，经血液直接接触胰腺分泌，故称为“胰泌素”。将激素定义为：生成出来以血液作为中间物起到使人体各部协调的相互作用的物质。,三、近代内分泌学发展的三个阶段,1. 腺体内分泌学研究 切除内分泌腺体、提取、分离激素并分析其化学结构等技术 1890年研究发现切除狗的胰腺引起糖尿病，证明胰腺产生一种抗糖尿病的物质 1921年Toronto研究小组：Banting从胰腺组织中提取胰岛素成功,创建微量激素技术：放射免疫测定，放射受体测定，免疫酶联免疫化学和发光免疫测定等，使微量激素可精确测定光镜和电镜等技术研究激素定位研究，识别激素分泌细胞,2. 组织内分泌学研究,3.分子内分泌学研究,从细胞水平已进入分子水平研究，应用分子生物学技术研究激素基因序列、基因的转录、表达、调控、激素的作用机制基因点突变、基因缺失和敲除、基因插入基因重组药物的合成和应用,四、激素,1. 定义： 经典的定义：激素(hormone)是内分泌细胞分泌的微量活性物质，由血液输送到远处组织器官并通过受体而发挥调节作用的化学信使现代内分泌学已将激素的范围扩展到具有局部调节作用的旁分泌和自分泌物质分子结构清楚者称为激素，结构尚不明确者称为因子(factors),2. 激素分类,已知的激素和化学介质达150种，根据其 化学特性可分为四类 1、肽类激素 2、氨基酸类激素 3、胺类激素 4、类固醇激素,DNA相应基因编码转录mRNA细胞质核糖体翻译蛋白质和肽类激素前体加工有活性的物质靶细胞发挥作用下丘脑、垂体激素 前甲状旁腺素原甲状旁腺素原 甲状旁腺素 前胰岛素原 胰岛素原 胰岛素 鸦片-黑素-促皮质素原（POMC）在不同细胞可 降解为多种激素 降钙素基因在不同组织的mRNA，可翻译出不同 的肽,（1） 肽类激素,（2）氨基酸类激素,甲状腺素（T4） 、三碘甲状腺原氨酸（T3）系在甲状腺球蛋白分子中经酪氨酸碘化和偶联而成，T3 、T4在甲状腺 滤泡细胞内合成并储存在滤泡胶质，然后再由滤泡上皮细胞所释放,（3）胺类激素,肾上腺髓质激素（邻苯二酚胺类）如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺 可由酪氨酸转化而来，5-HT、褪黑素来自色氨酸,核心为环戊烷多氢菲 肾上腺和性腺可将胆固醇 经过多个酶 转变成为糖皮质激素（F）、盐皮质激素（ALDO）、雄性激素 睾丸主要产生睾酮（T）和二氢睾酮(DHT) 卵巢主要产生雌二醇(E2)和孕酮（P）。从胆固醇合成 雌二醇需要6个酶的参与 维生素D3由皮 肤7-脱氢胆固醇在紫外线和一定温 度下合成，经肝内25 羟化，在肾内经1a羟化，才 生成具有生物活性的1，25-二羟维生素D3,（4）类固醇激素,3. 激素作用方式,内分泌(endocrine)：激素随血液分布于机体的各组织器官中，在靶细胞与受体结合后发挥作用旁分泌(paracrine)：所分泌的激素如胃肠激素、免疫因子通过细胞外液或邻近传递发挥作用（自分泌(autocrine)：所分泌的物质反馈作用于自身细胞，这是细胞自我调节的重要方式胞内分泌(intracrine)：细胞浆内合成的激素直接作用于细胞核而影响靶基因的表达神经分泌(neurocrine)：神经激素由神经细胞分泌，沿神经轴突借轴浆流运送至的组织（如神经垂体），或经垂体门脉系统到达腺垂体，调节靶细胞激素的合成和分泌,4. 激素降解与转换,激素通过血液、淋巴液和细胞外液转运到靶细胞位发 挥作用，并经肝肾和靶细胞代谢降解而灭活 肽类激素的半衰期3-7分钟，肽类激素经蛋白酶水解甲状腺激素经脱碘、脱氨基、解除偶联类固醇激素经还原、羟化并转变为与葡萄糖醛酸结合的水 溶 性物质由胆汁和尿中排出 非水溶性激素与转运蛋白结合其半衰期可延长,5. 激素的作用机制,激素 活性的激素（如T4转变为T3） 特异性受体结合 受体构像 传递和放大信号 蛋白质合成和酶促反应 生物学活性根据激素受体的分布，激素分为两大类： （1）细胞膜受体激素：胺类激素、肽类激素 （2）细胞内受体激素：类固醇激素、甲状腺激素受体功能: （1）识别微量激素 （2）与激素结合后将信息在细胞内变为生物活性作用激素浓度，受体数量与亲和性决定细胞的生物应答性,(1) 细胞膜受体激素信号传导机制,一般将膜受体分为四类:G蛋白偶联受体：如下丘脑肽类激素、儿茶酚胺，是体内最大的一类激素受体超级家族含激酶活体受体：如胰岛素、心房利钠肽激酶交联受体：如生长激素、泌乳素配体控闸离子通道受体：如5-羟色胺,膜受体的结构,G蛋白简介,G蛋白是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的简称 G蛋白是一大家族，如激动型G蛋白（Gs）、抑制型G蛋白（Gi）及其它类型 Gs由、三条多肽链组成，亚基上有核苷酸结合位点,G蛋白偶联受体激素信号传导机制,激素-受体复合物 受体构象改变 Ca2+ 内流 蛋白激酶 蛋白质磷酸化 生物作用 第二信使：cAMP、cGMP、 Ca2+ 、IP3、DAG， PK使细胞磷酸化，并可通过细胞核内转录因子 磷酸化，使DNA和mRNA表达，从而引起细胞代 谢和细胞生长与分化,类固醇激素、甲状腺激素、维生素族等可通过细胞膜进入细胞，与其胞浆或核内受体结合，形成激素-受体复合物，引起受体构象变化。激素-受体复合物再结合到染色质特殊部分即DNA-激素反应元件，改变基因表达状况，改变细胞的代谢、细胞生长、分化及生物反应,(2)核受体和细胞质受体（细胞内受体）激素信号传导机制,结合类固醇激素 进入胞浆与胞浆受体蛋白结合 转位 活性复合物 进入核内 染色质DNA结合 （HREs） 转录形成mRNA 出核 入胞浆 合成蛋白 生物反应,类固醇激素 甲状腺激素,胞内受体 蛋白 酶 合成,mRNA合成,五、内分泌系统的调节,下丘脑垂体解剖结构生理概述,前叶 腺垂体 垂体 中间部 后叶 神经部 神经垂体,视上核 血管加压素 下丘脑 垂体束 神经垂体 室旁核 催产素 垂体门脉系统 促激素释放激素 腺垂体 或抑制激素,下丘脑激素：1）促甲状腺激素释放激素-TRH2）促性腺激素释放激素 GnRH3）促肾上腺皮质激素释放激素 CRH4）促生长激素释放激素GHRH5）泌乳素释放因子PRL-RF6) 促生长激素释放抑制激素GHIH(SS)7）泌乳素释放抑制因子PRL-IF8）抗利尿激素及催产素,垂体激素（腺垂体）,1）促甲状腺激素 TSH2）促肾上腺皮质激素 ACTH3）黄体生成素 LH，促卵泡素 FSH4）生长激素5）泌乳素,五、内分泌系统的调节,1.反馈调节下丘脑、垂体与靶腺（甲状腺、肾上腺、性腺）之间存在反馈条件调节腺垂体在下丘脑释放或抑制激素的调节下分泌相应促激素，刺激其靶腺促进靶细胞激素合成和分泌，后者又起反作用于下丘脑和腺垂体，对其相应激素起抑制或兴奋作用,五、内分泌系统的调节,这种通过先兴奋后抑制达到相互保持平衡的机制称为负反馈反馈控制是内分泌系统的主要调节机制，使相处较远的腺体之间相互联系，彼此配合，保持机体内环境稳定性，并克服各种病理状态,内分泌系统的反馈调节：下丘脑、垂体与靶腺（甲状腺、肾上腺和性腺）之间存在反馈调节。CRH + ACTH + 肾上腺束状带 F （） （） + + 正反馈：起兴奋作用，如TRH TSH T3T4 负反馈：起抑制作用，如T3T4 TSH TRH,典型反馈关系： 下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-性腺轴 反馈关系也见于内分泌腺与代谢产物之间 甲状旁腺素（PTH）与Ca2+：肾衰 胰岛素与血糖：胰岛细胞瘤 血浆渗透压与抗利尿激素（AVP）：尿崩症 低T3综合症：,内分泌系统 下丘脑垂体靶腺（甲状腺、肾上腺、卵巢、睾丸） 甲状旁腺素降钙素维生素D系统 肾素血管紧张素醛固酮系统 胃肠胰岛素,内分泌系统直接由下丘脑所调控 下丘脑 调节腺垂体各种分泌细胞激素的合成和分泌，是联系神经系统和内分泌系统的枢纽下丘脑也受中枢神经系统其他各部位的调控下丘脑与垂体之间已构成一个神经内分泌轴，以调整周围内分泌腺及靶组织,2.神经系统与内分泌系统的相互调节,3. 免疫系统和内分泌功能 神经-内分泌-免疫三个系统之间形成调节网络。淋巴细胞膜表面有多种神经递质及激素的受体，表明神经内分泌系统通过其递质或激素与淋巴细胞膜表面受体结合介导免疫系统的调节 ACTH肾上腺皮质类固醇抑制免疫功能（抑制抗体的产生）生长激素、甲状腺激素和胰岛素促进免疫应答 CRF脑垂体细胞调节ACTH及内啡肽的分泌，也作用于免疫细胞，影响肾上腺皮质功能和免疫功能,神经-免疫-内分泌系统的相互关系,神经 1 2 4 免疫 3 内分泌,1: 神经免疫2: 神经内分泌3：免疫内分泌4：神经免疫内 分泌,六、内分泌系统疾病,功能状态：亢进、减退、正常原发性和继发性激素敏感性下降：多表现为功能低下异源性内分泌综合症医源性内分泌病,六、内分泌系统疾病,功能亢进：内分泌腺肿瘤、异位内分泌综合征、多内分泌腺瘤、激素代谢异常及医源性内分泌紊乱等 功能减退：内分泌腺破坏（如免疫、炎症、出血、肿瘤、手术、放射等）、内分泌腺激素合成缺陷及内分泌以外疾病的影响 激素的敏感性缺陷：表现为对激素发生抵抗，主要有受体和（或）受体后缺陷，使激素不能发挥正常作用,七、内分泌疾病诊断原则,1. 功能诊断 2. 病理诊断（定位诊断） 3. 病因诊断,1.功能诊断：（1）典型症状和体征：甲亢面 容、甲减黏 液水肿 面容、肢端肥大症等（2）实验室检查：代谢紊乱证据 血糖、血脂、电解质和酸 碱平衡等 激素分泌异常 T3、 T4、 TSH、 PTH 、PRL、 E2,内分泌功能试验 兴奋试验：多适用于内分泌功能减退，可估计激素的储备功能，应用促激素探测靶腺的反应，如TRH、 SI-CP释放试验、左旋多巴精氨酸试验 抑制试验：多适用于内分泌功能亢进，观察其正常反馈调节是否消失，有无自主性激素分泌过多，是否有功能性肿瘤，如 DXM抑制试验,2.病理诊断（定位诊断） 包括病变性质和病变部位的确定 （1）激素测定 （2）影像学检查：MRI CT