常见化疗副反应的处理

化疗药物合理应用及常见化疗副反应的处理,肿瘤内一科 张凤,2,抗肿瘤药物的分类,烷化剂抗代谢类抗生素类植物碱类激素类杂类,3,是一类可与多种有机物（如核酸的羟基、磷酸根、蛋白质的羟基、氨基等)相结合的化合物，它以烷基取代这些基团的氢原子，使某些对细胞具有重要意义的生化物质（如核酸)不能参与正常代谢反应。 如CTX。,烷化剂,4,主要是生理代谢物（如嘌呤、嘧啶、叶酸等)的结构类似物，其作用是通过干扰正常代谢物的功能，影响核酸合成，作用机制是抑制与正常代谢物生物合成有关的酶类。 如:叶酸代谢拮抗剂：MTX 嘌呤代谢拮抗剂：6MP 嘧啶代谢拮抗剂：5FU,抗代谢类,5,抗生素类,因种类不同，可以作用与DNA-RNA-蛋白质合成过程的不同环节。如KSM。植物碱类 作用机制主要是破坏纺锤体的形成，干扰核分裂。如VCR。,6,影响代谢：通过抑制对激素敏感的肿瘤细 胞或促进其分化，改变瘤细胞代谢，使瘤 细胞数减少。影响脑垂体：抑制垂体分泌肿瘤生长必须 的激素.直接作用于肿瘤：通过肿瘤细胞中激素受体 而发挥作用,5激素类,7,顺铂（DDP)，铂的金属络合物，能与DNA产生链间交联与链内交联，破坏DNA的模板信息复制，从而抑制DNA的合成，大剂量时也可抑制RNA及蛋白质的合成。,6杂类,8,抗肿瘤药物选择性差（双刃剑）：在杀灭肿瘤的同时对生长活跃的体内细胞也有不同程度毒性。毒副作用的发生发展有一定的规律，且多为可逆的。预防并发症的发生是关键。,抗肿瘤药物的特点,化疗,1 诱导化疗-CR，PR，SD，PD 2 巩固/强化化疗 3 辅助化疗-RFS 4 新辅助化疗 5 维持化疗 6 解救化疗-PFS,化疗种类,诱导化疗:药物治疗是晚期癌症患者的基本治疗.辅助化疗:肿瘤原发灶经手术和放疗控制后给予全身化疗.新辅助化疗:对局部肿瘤患者,虽可采用其他治疗措施但均不能达到完全局部控制时,首先采用化疗.,化疗合理应用,CrCl计算,男 CrCl（ml/min）=kg（140-age）/72 Cr（mg/dl）女 CrCl（ml/min）=kg（140-age） 0.85/72 Cr（mg/dl）或CrCl （ml/min）=（UCr/SCr） （尿量/时间）,AUC,AUC：药物浓度时间曲线下面积卡铂剂量=AUC GFR+25,BSA,表 化疗药物剂量计算2.0.exe 体表面积及化疗药物用量计算器.exe 化疗药物计算 for PPC.xls计算(M2):身高(cm)-160+体重(kg)/100+1,15,化疗后评估指标,KPS评分。疼痛缓解情况：据主诉疼痛程度分级法（VRS），观察VRS评分提高程度。肿瘤病灶的变化：完全缓解（CR）：肿瘤消失并持续1个月以上。部分缓解（PR）：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小50%以上，并持续1个月以上。稳定（SD）：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%以上，增大不超过25%，并持续1个月以上。恶化（PD）：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25%。血液肿瘤标志物。,联合化疗药物配伍的原则,单一有效 作用机制和环节不同 疗效相加或协同毒性不同 毒性可耐受,联合用药顺序,紫杉醇+铂剂 先紫杉醇，后铂剂长春瑞宾+铂剂 先长春瑞宾，后铂剂紫杉醇+阿霉素 先阿霉素，后紫杉醇健泽+卡铂 先健泽，后卡铂,联合用药顺序,化疗联合生物治疗时，先化疗，停化疗再予生物治疗：如肾癌、恶黑靶向药物联合化疗：先予靶向药物，后联合化疗,输注时间,紫杉醇： 静脉滴注3小时 2. 健泽：用药第1、2周期每次输注30分钟，以后每次输注90分钟。,输注时间,FOLFOX4： 草酸铂 85mg/m2 IV 2h CF 200mg/m2 IV 2h 5-Fu 400mg/m2 IV bolus 5-Fu 600mg/m2 IV 22h,骨髓抑制药物剂量调整,血细胞最低值 建议剂量 WBC PLT % 1.0-2.0 75-100 75 0.5-0.999 50-75 50 0.5 2.0mg/L） SGOT（mg/dl）CTX 25 3.0-5.0 180 100 5.0VP16 50 1.5-3.0 60-180 100 3.0 180ADM 50 1.5-3.0 75 3.1-5.0 100 5.05-FU 100 5.0VCR 50 1.5-3.0 60-180 100 3.0 180MTX 25 3.1-5.0 180 100 5.0,肾功能损伤用药指南,药物 减量（%） CrCl（ml/min） L-ASP 100 60Bleo 25 10-60 50 10Xeloda 25 30-50 100 30DDP 50 30-60 100 30CTX 25 10-50 50 10VP16 25 10-50 50 10,化疗副反应,骨髓抑制 恶心、呕吐 口腔溃疡 腹泻 药物外渗 脱发 末梢神经炎 心脏损害 肾功能损害 肝损害 听神经损害 肺纤维化,25,抗肿瘤药物的毒副反应,近期毒副反应,骨髓抑制消化道反应泌尿系统毒性 心肌毒性 皮肤及其附属器官的反应过敏反应 神经系统障碍 局部反应,肺纤维化 肌肉疼痛 致畸作用,远期毒副反应,26,骨髓抑制,化疗副反应中最常见和最严重的一种。是剂量限制主要因素，而剂量强度与疗效 成正相关。主要表现为白细胞和血小板的减少，对红 细胞的影响较小 。,27,骨髓抑制,受患者状况、肿瘤性质、化疗方案、给药方式等的影响。,化疗剂量过大肝功能异常骨髓反复受到抑制,影响血象恢复的因素,28,骨髓抑制分度标准,29,骨髓抑制规律,正常血细胞半数生存期： WBC 6-8小时，PLT 5-7天，RBC 120天；因而化疗后WBC出现早且重；PLT出现晚且相对轻；RBC少见。白细胞下降呈“U”型，血小板下降呈“V”曲线。,30,骨髓抑制规律,不同药物的抑制程度出现时间不同： CTX，VP16，5-Fu等出现早，WBC最低出现在用药后1-2周，2-3周后恢复。多药或多疗程可使抑制程度加重；可能出现全血抑制。,31,不同药物的骨髓抑制各不相同,32,骨髓抑制危害,1.WBC 度抑制感染发生率80-90%；败血症40%2.-抑制：化疗间隔延长抗癌药用量减少免疫力更低下结果：诱发耐药。,33,骨髓抑制处理原则,II度以上骨髓抑制：停止化疗I度骨髓抑制：个别对待1.8，继续进行并复查血象1.5-1.7，暂停化疗，复查血对于白细胞而言，中性粒细胞绝对值的大小更为重要,34,骨髓抑制处理原则,单位隔离：IV度抑制感染发生率80-90%，其中败血症发生率40%。 营养支持预防性抗生素小剂量新鲜输血粒细胞集落刺激因子,35,骨髓抑制处理原则,GCSF的作用机制：刺激骨髓造血干细胞向粒系转化；促进粒系增殖；促进中性粒细胞释放入血；促使外周贮存池释放粒细胞入血。,36,骨髓抑制处理原则,应用GCSF化疗剂量，间隔缩短，感染。GCSF用量： 治疗量：2-5g/d1，14天。 预防量：0.75-1.5g/d1 GCSF的停用：至连续2次WBC10109/LGCSF与抗癌药间隔24小时以上。（化疗后24-48h，化疗前24h）,骨髓抑制的处理,白细胞抑制 I度和II度（2109-4109）：不需处理III度和IV度（0-2109）：积极的处理,骨髓抑制的处理,G-CSF应用治疗性用药： 时机:白细胞总数下降至2109以下或中性粒细胞下降至1109以下. 剂量：5-7ug/kg体重 .时间：白细胞总数回升至10109以上，或中性粒细胞总数达到10109时方可停药（和前者基本相差一天）,骨髓抑制的处理,G-CSF应用预防性用药： 出现IV度骨髓抑制，为了使下个周期化疗能够正常进行，可以预防性应用G-CSF剂量：3-5ug/kg体重 时间：多于化疗结束48小时开始用药，需应用到患者安全度过白细胞的最低点而开始回升后，多数需应用7-10天,骨髓抑制的处理,G-CSF应用注意事项 一般应用G-CSF后，白细胞变化一般会出现两个峰，第一个峰表示骨髓的释放峰，第二个峰代表骨髓恢复。应用G-CSF并不能阻止白细胞继续下降，但白细胞总数最低值升高，患者更容易安全度过这个危险期.,骨髓抑制的处理,输血：少量多次输新鲜血 对于III度和IV度的白细胞抑制有效 一般输新鲜血200ml，隔日一次,骨髓抑制的处理,应用抗生素抗生素的应用原则 广谱抗生素（二代、三代头孢或广谱青霉素)， III度时，如果没有发热，不需要应用抗生素 III度时，如果伴有发热，应该预防应用抗生素 IV度时，无论是否伴有发烧，均应该应用抗生素,骨髓抑制的处理,细菌培养寻找隐匿的感染灶: 咽拭子, 血培养, 尿培养, 痰培养, 胸片, B超,骨髓抑制的处理,血小板抑制 血小板的下降比白细胞晚，但是回升快 I度和II度的血小板的抑制:无需处理 III度和IV度的血小板抑制:需要积极处理目前药物治疗血小板下降:TPO,IL-11,骨髓抑制的处理,血小板输注方法 首次输两个单位 以后隔日一个单位 直至血小板回升至25,000以上 注意事项 血小板下降至IV度时，易发生中枢神经系统自发性出血,恶心、呕吐的处理,初次化疗的恶心和呕吐的控制非常重要，它直接关系到以后化疗反应的轻重,47,食欲不振，恶心及呕吐,消化道反应,处理：镇静 止吐药,化疗药物,刺激中枢,刺激消化道粘膜上皮细胞,呕吐,呕吐严重时可出现大量脱水及胃酸消失，引起水盐平衡失调及代谢性碱中毒,灭吐灵_锥体外系症状 激素类_掩盖感染 5-羟色胺受体拮抗剂的应用 急性呕吐效果好 迟缓反应及心因性因素差,恶心呕吐,5-HT3受体拮抗剂： 常用的药物包括凯特瑞、枢复宁、枢丹、欧贝等 枢复宁（恩丹西酮、枢丹、欧贝） 8mg, iv，化疗前半小时给药，6-8小时可以重复给药，剂量相同 合用激素效果会更好，一般应用地塞米松10mg，但是如果合用甲强龙80mg，效果优于与地塞米松合用 也可以将止吐药+激素+100mlNS，ivdrip,化疗前半小时快速给药,恶心呕吐,灭吐灵/安定：10-20mg+安定10mg+200ml生理盐水静脉滴注时效果最佳。冬眠： 以上的止吐效果不好时，可以应用冬眠疗法 1/3冬眠I号，im，6-8小时可以重复给药,腹泻,易引起腹泻的药物 5-FU 紫杉醇 CPT-11,腹泻,原因5-FU引起腹泻的原因是由于其抑制了肠道内数量最大的细菌-大肠杆菌的生长，进一步引起那些对于这种药不敏感的细菌的生长，最常见的是难辨梭状芽孢杆菌（难辨） 个别人应用紫杉醇后也引起的腹泻，但是其原因不明 CPT-11：胆碱能综合征,分泌性,腹泻,腹泻的处理 急查大便涂片，了解是否出现菌群失调 急查大便的普通培养和厌氧培养 留取厌氧培养时，应该将大便尽量放满试管，这样培养时可以容易从厌氧区域取材接种,腹泻,给予活菌制剂，增加肠道内阴性杆菌的数量 整肠生 0.5, tid 表飞鸣 3.0, tid 酸奶 2-3杯/日 高度怀疑伪膜性肠炎时，千万不能给予止泻药，这样会加重肠道的中毒症状 高度可疑伪膜性肠炎时可以给予万古霉素0.25g，每日3次口服 高度怀疑伪膜性肠炎时也可给予灭滴灵口服 注意维持水电解质平衡,腹泻,CPT-11腹泻：24h内:阿托品24h后:易蒙停2#，随后在至少12小时内 ,1# q2h,甚至持续使用至最后一次水样排泄物出现后12h.腹泻持续超过24小时,需决定是否应用抗生素易蒙停治疗不能超过48小时,口腔溃疡,口腔溃疡是消化道溃疡的一种表现形式 标志着其他部位的消化道也已经发生溃疡 用药56日后开始出现，至停药一周左右，逐渐愈合,口腔溃疡,抗代谢类药物所致的溃疡多发于唇颊粘膜。严重者可延及咽部、食道以至肛门，少数可波及阴道口及尿道 更生霉素所致的溃疡，多在舌边及舌根，溃疡深、疼痛重MTX及更生霉素发生的口腔溃疡最多且重， 5-FU、VP-16次之,口腔溃疡,处理： 口腔护理：高压生理盐水冲洗溃疡的局部，去除表面的分泌物和坏死组织，局部上药 多讲话有利于溃疡的痊愈 注意体温变化 注意局部感染灶可成为全身感染的基础 及时应用抗生素，尤其是一些针对厌氧菌感染的抗生素,肺纤维化,容易引起肺纤维化的药物 博莱霉素 平阳霉素 MTX（大剂量） CTX（大剂量）,肺纤维化,博莱霉素和平阳霉素最易引起肺纤维化 MTX和CTX虽然可以引起肺纤维化，但是目前已经非常少见 终身剂量国际上规定为360-400mg/m2，但是我国暂时规定为360mg(总量），按照一般人的体重来推算为250mg/m2。,肺纤维化,检测手段： 肺功能测定（主要是CO弥散功能）：是检测肺纤维化最敏感和有效的方法。一般CO弥散功能不能低于70%，或者和上次相比较下降不超过20%。 胸片：检测肺纤维化不敏感，通常在肺纤维化导致CO弥散功能下降后2个月以上才能表现出来。 自我检测：让患者密切注意化疗间歇时活动后有无憋气和发绀现象。 激素对于BLM引起的肺纤维化无效 化疗期间吸氧会加重肺损害,肝损害,急性肝损害（轻微） 通常发生于化疗结束后1-2周，一般不严重 肝酶升高、胆红素升高，有时伴有黄疸 治疗停化疗或推迟化疗（一般1周多会恢复） 给予保肝药物（肝泰乐、甘力欣、泰特等） 给予降酶药物（五味养肝丸） 也可以给予极化液（对于黄疸有利） 治疗后一周复查肝酶水平，正常既可以恢复化疗,肝损害,慢性肝损害 发生于化疗结束后或接受长期多疗程的化疗后 肝酶长期升高，一般不会太高 B超或CT会发现肝脏回声不均，常有多个大小不等的囊肿，彩超和增强CT会有助于诊断 治疗长期给予保肝治疗，内科消化医生协助治疗 定期复查肝功能 通常会发现伴有脂肪肝,肾功能损害,DDP： 对于肾脏影响最大，主要是对于肾小管的损伤，在某种意义上来讲是不可逆的，而且在理论上来讲，无休止的应用顺铂化疗是会导致肾小球损伤，最后引起肾衰。,肾功能损害,阿米福丁：目前保护肾功能、减轻肾毒性的最有效的措施。目前相对应用较多的措施是水化、高张盐水，提高血液循环的氯水平。 应该每三个月检查一次肾血流图，对于肾脏的功能能够有个整体的评价，每个月均应该在化疗前检查血肌酐或肌酐清除率。 GFR或肌酐清除率60%时化疗需要慎重。,出血性膀胱炎,异环磷酰胺： 出血性膀胱炎是停止化疗的指征。 出血性膀胱炎患者以后膀胱的容量受影响，甚至有报道晚期膀胱癌的发生率增加 化疗期间必须每天检查尿常规（有无血尿） 治疗Mesna：异环磷酰胺每日量的60%，分三次iv, 用IFO 0，4，8h,听神经损伤,顺铂 听神经损伤时是停DDP指征 耳鼻喉科会诊，听力试验 顺铂化疗时不主张用速尿，因为加重顺铂对于听神经的损伤 神经营养药中药针灸,听神经损伤,顺铂化疗时应用速尿 指征 尿少水钠潴留，如面部水肿 化疗或水化期间出现呼吸困难或急促 化疗或水化期间出现心率加快伴有憋气时,心脏损伤,蒽环类药物（阿霉素ADM、表阿霉素EPI） 阿霉素和表阿霉素对心肌影响，是剂量限制性毒性反应。 主要表现为心肌收缩力下降，最常见左室射血分数的下降，严重时为充血性心力衰竭，有些患者甚至在停化疗后一段时间内发生心力衰竭,心脏损伤,蒽环类药物终身剂量： 阿霉素：国际上一般认为其终身剂量为400mg/m2，我国目前暂且定为总量400mg. 表阿霉素：国际上一般认为其终身剂量为900-1000mg/m2，我国600-700mg/m2,心脏损伤,心脏检测方法：超声心动图检查 左室射血分数不应该低于60%-绝对标准 和上次化疗相比左室射血分数下降不超过20%-相对标准 自我检测：注意活动后是否表现憋气和心悸，应该及时行超声心动图检查。,心脏损伤,紫杉醇药物（泰素、特素、紫素等） 对心脏的传导系统有影响，主要表现房室传导阻滞、心律失常等。 检测手段：心电图检查非常重要。 化疗期间定要心电监测。,药物外渗,药物外渗易引起皮肤损害的药物 各种植物类化疗药，如VCR、VP-16、Taxol、Topotecan 抗生素类化疗药，ADM、EPI、BLM、ACT-D 抗代谢药物，5-FU、MTX,药物外渗,注意事项 尽量选择较好的血管 尽量避开关节部位 尽量避开组织少的部位 用化疗药前应该首先检查血管的通畅性用完化疗药时应该进行冲管,药物外渗,发生药物外渗处理 即刻停止应用化疗药物 局部封闭：普鲁卡因+生理盐水，或普鲁卡因+生理盐水+地塞米松冰袋局部冷敷或热敷密切观察局部皮肤的变化 严重的皮肤损害请骨科和整形外科医生会诊,药物外渗,中央静脉置管 PICC, 锁骨下静脉穿刺, 颈内静脉