药理药效研究,肿瘤放疗增敏鼻咽癌的治疗

中、晚期鼻咽癌的治疗,中国医学科学院协和医科大学 徐 国 镇,肿瘤医院放疗科, 影像学的发展清楚揭示原发肿瘤及外侵范围、淋巴结转 移区域 放射治疗设备不断更新，使致适形放疗的临床应用，能达到合理设野与剂量分布，符合放射物理原则 放射分割方法与分次剂量的调整 放疗与化疗，及近年来分子靶向治疗有机结合的综合治疗 对头颈部肿瘤生物学行为有进一步认识并指导临床 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(2),S8S11 Radiotherapy and Oncology 2007;85(1)1 6, Changes in Radiotherapeutic Management of Head & Neck Cancer:A 30-year Perspective New developments in Radiotherapy of Head & Neck Cancer,近年耒鼻咽癌治疗结果,单位/地区 5年总生存率 % stage I II III IV 总计 香港 90 84 75 58 75 上海 88.2 74.8 65.9 52.4 67.4 (IVa)广州 (4yr) 89.3 81.8 77.1 65.0 75.7 福建 100.0 75.9 66.5 49.3 67.6医科院 95.5 87 76.9 66.9 76.1肿瘤医院,中、晚期鼻咽癌放射治疗中合理应用非常规分割方法,非常规放疗分割、分次方法,分割方法 剂量Gy/次 周分割数(次) 治疗间隔(小时) 超分割 1.11.2 10 6 加速超分割 1.51.6 1015 68 后程加速 先1.82.0 5 24 超分割* 后1.5 10 68 改良加速 先小野1.6 超分割* 后大野 1.6 10 68,超分割照射的理论基础,1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小时，若两次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞2.较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分早反应肿瘤的损伤3.通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于敏感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比4.每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例增加,NPC常规与超分割放疗5年局控率比较(MGH),期别 n 局控率(%) 疾病专项生存率(%)常规放疗 T1-2 71 71 60 T3-4 54 47 35 T1-4 125 60 49 N0-1 58 57 52 N2-3 67 64 47超分割放疗 T1-2 77 72 70 T3-4 57 65 70 T1-4 134 69 69 N0-1 57 68 76 N2-3 77 68 63,加速超分割目的,1. 缩短总的治疗时间 2. 减少肿瘤干细胞再增殖机会 (增加局控率但早、晚期反应可能增加),NPC加速超分割与常规分割结果比较(MGH)(1),分割法 5年局部控制率 T1-2 T3-4 T1-4加速超分割 89% 77% 85% (60例)常规分割 55% 45% 52% (58例) =0.0021 =0.026 =0.001加速超分割：1.6Gy/f/Bid至38.6Gy时休2周总量64Gy；常规分割：70-72Gy c.c.wang Cancer1989;63:2461-2467,NPC加速超分割与常规分割疗效比较(MGH)(2),分割法 5年局部控制率 N0-1 N2-3加速超分割 79% 90%常规分割 58% 46% =0.11 =0.0021*毒性反应：以咽喉痛、口腔粘膜炎、口乾为主*反应出现峰期在放疗开始后23周 c.c.wang,后程加速超分割的目的,肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右时，加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超分割,178例鼻咽癌后程加速超分割长期随访治疗结果,何霞云等报告(上海)： 鼻咽5年局部控制率： 87.7 % 颈部5年局部控制率： 67.9 % 5年远转控制率： 85.7 % 5年远处转移率： 26.1 % 颅神经损伤： 8.99 % 疗中鼻咽粘膜损伤： 0度：2例；I度：43例；II度：78例；III度：52例； IV度：3例 Radiotherapy 85,2935,中、晚期鼻咽癌常规分割与后程加速分割放疗远期结果,朱小东教授等报告：计496例，常规组：269例；后加速组：227例 治疗方法：第一阶段两组均采用常规剂量照射，至36-40Gy缩 野照射时，常规组继续按原剂量照射，后加速组1.5Gy/次，日 两次，间隔6-8小时，总剂量为：68-76Gy 结果： 组别 5年原发 5年无瘤 5年总 5年鼻咽 5年颈部 5年远处 控制率 生存率 生存率 复发率 复发率 转移率后加速组 65.4% 61.5% 68.1% 8.8% 4.8% 10.6% 常规组 52.8% 49.4% 57.5% 14.9% 5.6% 8.6% p值 0.006 0.006 0.031 0.05 0.05 0.05 中华放射肿瘤学杂志 2007;16(5),321-324,总的治疗时间改变 缩短总的治疗时间(OTT),总的放射治疗时间与5年生存率的关系,Suwinsky等报告868例头颈部癌的结果：OTT 例数 % 5年无复发生存率% 危险度 p值50天 103 12 53% Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:399412,NPC每周6天照射(AF)与每周5天(CF)照射的疗效比较,组别 3年总 3年无复发 3年无远转 T3-43年 局控率 生存率 生存率 局控率CF组 77% 63% 79% 62%(167例)AF组 83% 74% 90% 87%(158例) =0.07 =0.02 =0.03 0.01*急性反应3级 CF组13%，AF组72% p0.01#325例NPC总剂量66Gy，总分割33-37次，1.8Gy-2.0Gy/次 Lee et al Radiother 58:121130,鼻咽癌常规放疗(CR)与每周7天(CAIR)放疗随机比较结果,CF 组（146例) CAIR组(142例) P 总生存率(3yr) 75% 84% 0.021局控率 (3yr) 85% 95% 0.003,结论：CAIR是一种鼻咽癌放射治疗的新模式，患者能够耐受，其LCR及OS有提高 陈晓钟 中华放射肿瘤学杂志, 2005,14(2):153155.,陈晓钟教授等报告：288例鼻咽癌随机分组研究 结果,鼻咽癌外照射与三维立体定向放射治疗,立体定向放疗的特点,利用了物理技术特点和剂量分布的优势 小野非共面集束照射，使剂量集中于靶区内,靶区周围剂量呈梯度下降(每1mm约7%15%剂量递减) 靶区内与靶区附近剂量分布不均匀 远离靶区周边的组织剂量明显削减(若靶区周边等剂量线为90%，距周边10mm处则在10%以下),立体定向放射治疗剂量分布特性,产生相同生物效应立体定向放疗与常规分次放疗剂量转换(不计细胞倍增),单次量 / =200cGy(分次) / =1000cGy(分次) 150 200 300 600 150 200 300 600 500 1000 875 700 652 625 577 600 1371 1200 960 600 835 800 738 600 700 1800 1575 1260 788 1035 992 915 744 800 2286 2000 1600 1000 1252 1200 1108 900 3429 3000 2400 1500 1739 1667 1538 1250 4086 3575 2860 1788 2009 1925 1777 14441200 4800 4200 3360 2100 2296 2200 2031 1650,鼻咽癌外照射后局部残存分次立体定向放疗推量结果(本院资料),1995年9月-2006年12月有161例采用此方法补量 均为初程外放疗后局部残存灶原发灶均经活检病理证实鼻咽残存灶诊断由光导镜 CT MRI 病理 均无远转迹象,161例鼻咽癌残存病灶SRT推量放疗后局部无失败生存率 1年 2年 3年 4年 5年 97% 95% 94% 93% 91%,局部控制97% （159/161） CR 156 PR 3 不能评价23年局部无失败率94%,161例鼻咽癌放疗后残存FSRT推量治疗后生存率（福州分期）, 临床III、Iva期为116例,鼻咽癌外照射后SRT推量治疗的结果,S D Chang等报告：1992.92006.7计有82例治疗后长期随访结果病例组成：T1: 9例; T2: 30 例; T3: 12例; T4: 31例 II期：16例; III期: 19例; IV期:47例治疗方法: 外照射：66Gy 立体定向照射：715Gy/次 化疗: DDP同步+辅助治疗结果: 中位随访期: 40.7月(6.5144.2月) 5年无局部复发生存率： 98 % 5年总生存率： 69 % Stanford大学 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008,71(2);393400,鼻咽癌调强适形放射治疗化疗,调强适形放射临床应用基于三个前堤,1.靶区剂量通过三维调强方法而能适当提高处方剂量2.靶区剂量提高而获得局部控制率与生存率的提高3.高剂量带限于靶区内而减少周围组织及要害器官的晚反应,头颈部癌局部控制率提高可增加总生存率,Wadsley等报告英国14个相关机构8233例结果： 增加10%的2年局部控制率 可增加6.7%的5年总生存率 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:14051409,人体恶性肿瘤治疗后局部失败对远处转移的影响,病种 期别 例数 远处转移率% 局部控制 局部失败乳腺 I-IV 1175 922 6790肺 T1T3N0 108 724 6790头颈 IIV 9866 329 1741前列腺 A2C 2936 2441 4977妇科 IIV 3491 430 4690直肠 B1C3 306 332 5093肉瘤 IIV 828 2541 5671,2648例头颈部癌放疗后局部/区域控制与远处转移的关系(治疗后6个月评价),部位 局部-区域控制 局部-区域失败 值 远转发生率% 远转发生率%口咽癌 24% 39% 0.001(863例)口腔癌 21% 33% 0.002(532例)声门上喉癌 30% 43% 0.003(265例)声带癌 8% 24% 0.001(439例) Int J Radiation Oncol Biol Phys1991;21:549-556,IMRT处方剂量的战略有利点,IMRT时PTV予以2Gy，GTV处剂量可能达到2.5Gy，物理剂量增加了25%，这可能增加肿瘤处生物剂量，比正常组织处高了40% Acta Oncologica 2000;39(5),569577,63例鼻咽癌适形调强放疗结果,香港中文大学等单位报告：63例分期为：I期： 9例(14%)、 II期： 18例(29%) III期：22例(35%)：IV期：14例(22%)处方剂量：GTV：原发灶与阳性淋巴结：66 Gy PTV：60 Gy ; 颈部预防照射区：54 Gy60Gy结果：3年实际局部无失败生存率：92 % 3年淋巴结无失败生存率： 98 % 3年无远转生存率： 79 % 3年总生存率： 90 %# 4例野内局部复发(均为T3T4)；1例区域复发；13例远转 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:14401450,122例鼻咽癌单纯根除性IMRT治疗疗效,其中:I期：11例；II期：34例；III期：62例；IV期：15例剂量:GTVnx 68Gy/30f；GTVnd 6066Gy/30f CTV1 60Gy/30f；CTV2 54Gy/30f结果: 中位随访：20个月(646个月) 1年% 2年% 3年%总生存率： 95.2% 91.4% 85.1%无远转生存率： 91.9% 88.6% 85.6%局部/区域控制率：96.5% 93.2% 93.2%失败原因：局部：17.6%; 区域：17.6%;远转：70.6% 赵充等，中华放射肿瘤学杂志2006,15(5);364368,147例鼻咽癌IMRT治疗疗效(医科院肿瘤医院),其中: I期:3例; II期:25例; III期:67例; IV期:42例剂量: T1T2: GTVnx / GTVnd 70Gy72.6Gy T3T4: GTVnx 74Gy78Gy结果: 中位随访期15个月 T1T2 T3T4 N0N1 N2N3 计3年局部控制率： 100% 86.9% 96.3% 89.4% 93.2%3年总生存率： 95.5% 91.3% 98.6% 68.5% 93.5%3年无瘤生存率： 86.8% 59.7% 78.9% 64% 72.6%3年无远转生存率： 84.8% 63.7% 81.3% 65.2% 74.4% 易俊林等,中、晚期鼻咽癌IMRT与化疗同步联合应用,IMRT技术使用后远地转移有待解决 应用IMRT后鼻咽癌的局部控制率提高，且生存质量有改善 鼻咽癌必竟以低分化鳞癌为主，远转机率高 应用IMRT技术后有可能增加患者对同步化、放疗的依从性,晚期鼻咽癌IMRT剂量递增治疗结果,Dora L. W.Kwong等报告：2000.92004.6共50例 III期：14例；IVaIVb期：36例 处方剂量：GTV: 76Gy; PTV: 70Gy; GTVn: 72Gy/35次/7周 平均剂量：GTV: 79.5Gy; GTVn: 75.3Gy; PTV: 74.6Gy 其中34例于IMRT治疗时加用同步 DDP或辅助 PF方案 中位随访：25个月；4例复发于单放组(2例局部-区域，2例远转) 2年局部-区域控制率： 95.7 % 2年无远处转移率： 94.2 % 2年无病生存率： 93.1 %结论：剂量提增至76 Gy于大体肿瘤内，并用化疗对T3-T4期鼻咽癌有好处 Int J Radiat Oncol Biol Phys2006,64(2);374-381,晚期鼻咽癌IMRT+化疗结果,作者 例数 中位 年 局控 区域 无远转 总生 随访(月) 率% 控制率% 生存率% 存率%Lee等 87 31 4 97% 98% 66% 73%Kwong 33 24 3 100% 92% 100% 100%Kam 64 29 3 92% 98% 79% 90%Koom 24 26 3 93% 87% 88% 96% Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002,53:12-22 Cancer 2004;101:1584-1593 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004,60;1440-1450 Head 159169,鼻咽癌IMRT非随机治疗结果,作者 例数 期别 化疗 随访 局部、区域/区域 总生 无远转 III+IV (%) (月) 控制率 存率 生存率Lee 20 95% 90 27 88%(2 y) NA 90% 韩国Lee 67 70% 75 31 98%(4 y ) 88% 66% 美国Wu 75 56% - 23.8 87.2%(2y) 86.8% 82% 温州 Kwong 50 100% 68 25 95.7%(2y) 92.1% 94.2% 香港Wolden 74 77% 93 35 91%(3y) 83% 78% 美国Kam 63 57% 30 29 92%(3y) 90% 79%香港 Sultanem 35 72% 91 21.8 100%(4y) 94% 57%美国 Cancer Treatment Reviews2008,34(1);2736,中、晚期鼻咽癌放疗加用化疗的必要性,颈淋巴结转移的几率高！远处转移的几率高！,鼻咽癌颈淋巴结转移几率,广州夏云飞报告：颈淋巴结转移率：78.9% 实用鼻咽癌放射治疗学 2003.4 湖南廖遇平报告：颈淋巴结转移率：79.37% 实用肿瘤诊疗学2004.2 上海王孝深报告：颈淋巴结转移率：84.2% 中华放射肿瘤杂志2005,14(4) 北京高黎报告： 颈淋巴结转移率：82.3% 中华放射肿瘤杂志2006,15(4) 国外资料报告： 颈淋巴结转移率：89% 7th edition Cancer Principles & Practice of Oncology,鼻咽癌远处转移几率高！, 鼻咽癌远处转移几率高达 22% 36% 尸检时远处转移几率为 51% 56% 远处转移的发生率与颈转移淋巴结大小、部位有一定相关性： N0 者约为： 7.93% 16%左右 N1 者约为： 22.6% 28%左右 N2 者约为： 26.19% 37%左右 N3 者约为： 53% 57%左右 98%左右远处转移发生于放疗后3年或3年内,中、晚期鼻咽癌化、放联合治疗疗序贯, 诱导化、放疗(新辅助化疗) 同步化、放疗 辅助化、放疗 诱导+同步化、放疗 同步+辅助化、放疗 诱导+辅助化、放疗,诱导化、放疗的优点,1.尚无放疗副反应的干扰，有利于化疗药物在瘤内分布与发挥作用2.在放疗前起到瘤体减荷作用，有利于提高放疗敏感性3.有利于阻断放疗期内发生远转可能,晚期鼻咽癌诱导化、放疗前瞻性随机研究结果,作者 例数 化疗 DFS(%) OS(%) 方案 单放 放、化 p 单放 放、化 p VUMCA(5y) 339 PEB 30% 38% 0.01 39% 42% NS (1996) Chua(3y) 334 PE 42% 48% NS 71% 78% NS (1998) Ma(5y) 456 PBF 49% 59% 0.05 56% 63% NS (2001)Hareyama(5y) 80 PF 43% 55% NS 48% 60% NS (2002) Chua、Ma(5y) 784 PBF 42.7% 50.9% 0.014 58.1% 63.5% 0.092 (2005),Induction chemotherapy frequently has been associated with an overall response rate often exceeding 75%. However, the use of induction chemotherapy has failed to demonstrate a consistent improvement in survival, Although some studies have shown a certain benefit. Cancer 2000;89:939-945,晚期鼻咽癌放疗+辅助化疗的前瞻性研究结果,作者 例数 化疗 DFS(%) OS(%) 方案 单放 放、化 p 单放 放、化 p Rossi A 229 COA 50% 54% NS 61% 55% NS(1988) Chi 157 PFL 56% 58% NS 67% 59% NS(2002),同步化、放疗的优点,1. 化疗药物直接作用于瘤细胞起到灭瘤作用2. 化疗药物令肿瘤细胞同步化，增加放疗敏感性3. 化疗药物干扰瘤细胞受幅射线照射后的亚致死性损伤修复4. 化疗药物阻断远处转移的发生,头颈部癌同步化、放疗的方法, 每周一次同步化、放疗 目前有用每周两次/每天次同步化、放疗 正规同步化、放疗 放疗开始第 1 天、第 22 天与第 43 天 后期同步化、放疗 即放疗量于40 Gy/4周时，开始同步化、放疗,鼻咽癌同步化、放疗随机研究结果,作者 化疗 例数 局部/区域 远处 无进展 总生 药物 失败率% 转移率% 生存率% 存率%Interg PDD CRT 78 14.1 12.8 69(3y) 78(3y) Roupa RT 69 40.6 34.8 24 47Linb PF CRT 141 10.7