抗结核病与抗麻风病药

临床药理教研室 汪建云,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个组织和器官，其中以肺结核最多见。肺外结核有结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、淋巴结核、骨结核等,第四十一章 抗结核病药,一线药物：异烟肼（INH)、 利福平(RPF)、链霉素(SM) 、吡嗪酰胺(PZA) 、乙胺丁醇(EMB) 。二线药物：对氨基水杨酸（PAS）、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卡那霉素、卷曲霉素等。,临床药理教研室 汪建云,异烟肼、利福平 全杀菌剂链霉素细胞外杀菌剂 半杀菌剂 吡嗪酰胺细胞内杀菌剂乙胺丁醇、对氨基水杨酸等为抑菌剂,临床药理教研室 汪建云,异烟肼Isoniazid（INH,雷米封rimifon）,【体内过程】 口服吸收快而完全，分布广，肝内代谢为无效的乙酰异烟肼和异烟酸。分快代谢型和慢代谢型。快代谢型：血浓较低，疗效较小；对肝脏毒性大；慢代谢型：血药浓度较高，疗效较高；易产生周围神经炎。,临床药理教研室 汪建云,机制： 分枝菌酸是结核分枝杆菌细胞壁所特有的重要成分，INH作用机制可能是抑制结核菌菌壁分枝菌酸的合成，从而使细胞丧失多种能力而死亡。 异烟肼对结核分支杆菌具有高度选择性，对其他细菌无效。,【药理作用】 选择性作用结核杆菌，抗菌作用强大，对生长旺盛的TB杆菌为杀菌，对静止期TB杆菌为抑制。因其穿透性强，对细胞内外的结核杆菌均有效，为全杀菌药。,临床药理教研室 汪建云,临床应用 各种类型结核病。 (1)早期轻症肺结核或预防：可单用INH。规范化治疗 。 (2)急性粟粒性、空洞型结核和结核性脑膜炎：要加大剂量联合用药，必要时注射。,临床药理教研室 汪建云,【不良反应】发生率与剂量有关。 1. 神经系统毒性：周围神经炎，表现为手脚麻木，震颤，步态不稳，头痛、头晕、神经兴奋、甚至惊厥、神经错乱。多见于剂量大、 VitB6缺乏者及慢乙酰化者。,原因：INH化构与吡哆醛(VitB6) 相似，使体内VitB6缺乏所致。同服VitB6可防治。嗜酒、精神病及癫痫慎用。,临床药理教研室 汪建云,2. 肝脏毒性：快代谢型和嗜酒者易发生药物性肝损害，严重者可引起死亡，肝病患者慎用。 3.过敏反应:如发热、皮疹等 4.其他：胃肠反应,药物相互作用 异烟肼为肝药酶抑制剂，减少抗凝血药、苯妥英钠的代谢；与降压药肼屈嗪合用使本品代谢受阻，毒性增加。,临床药理教研室 汪建云,体内过程 (1) 口服吸收快而完全，食物及对氨基水杨酸可减少吸收。 (2)穿透力强，在肝脏代谢，可形成肝肠循环。 (3)服用后患者尿、粪、泪液、痰均染成桔红色 。 (4)为肝药酶诱导剂。,利福平（rifampicin，RFP）又名甲哌力复霉素,是人工半合成的利福霉素的衍生物，为橘红色结晶性粉末。,临床药理教研室 汪建云,抗菌作用 1. 抗结核杆菌：与INH相当。低浓度抑菌，高浓度杀菌，且由于穿透力强，对细胞内、外的结核杆菌均有作用，为全杀菌剂。 2. 广谱：大多数G+性菌包括抗药性金葡菌、 G性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。 3. 麻风杆菌：抗菌作用强、快。,抗菌机理特异性地抑制细菌DNA依赖性的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性易产生抗药性。与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用， 且能 延缓耐药性的产生。,临床药理教研室 汪建云,临床应用1. 各种结核病：与INH、EMB合用。适用于重症的初治及复治。2. 抗药性金葡菌及其它细菌所致的感染。麻风病。衣原体沙眼 (滴眼),不良反应 (1) 胃肠道反应 (2) 肝毒性 (3)“流感样综合征” (4)过敏反应（5）对动物有致畸胎作用，妊娠早期禁服。,临床药理教研室 汪建云,乙胺丁醇（Ethambutol, EMB） (1)抗结核杆菌强于PAS；对细菌内、外结核杆菌有较强抑制作用。 (2)单用易产生耐药，但较慢，与利福平或异烟肼合用，可延缓耐药性产生； (3)不良反应主要是球后视神经炎，表现为视觉摸糊，视野缩小，色盲。 (4)抗菌机制可能是通过抑制阿拉伯糖基转移酶，从而抑制结核分枝结核杆菌细胞壁形成。,临床药理教研室 汪建云,链 霉 素(SM) 1. 抗结核杆菌作用次于异烟肼、利福平。 2.穿透力弱，主要用于危及生命的结核病如播散性结核或结核性脑膜炎。 3.易致耐药，且有严重耳毒性、肾毒性，是一线药物中应用最少者。4.在偏碱环境下发挥最大效应，很少进入吞噬细胞，为细胞外杀菌剂。,临床药理教研室 汪建云,吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA) (1) 酸性环境中抗菌作用增强，故能在细胞内有效杀灭结核杆菌。为细胞内杀菌剂。 (2) 抗菌机制：在分枝杆菌的吡嗪酰胺酶的作用下生成具有抗菌活性的吡嗪酸。 (3)不良反应主要为肝毒性、高尿酸血症、胃肠道反应等。 本药现作为一线低剂量、短疗程的三联或四联强化治疗方案中的组合用药。,临床药理教研室 汪建云,对氨水杨酸（PAS）仅对细胞外的结核杆菌有抑制作用。作用机制：可能为竞争二氢碟酸合成酶，阻止二氢叶酸合成。不良反应：胃肠道反应、过敏反应、肝脏损害。现作为二线药与其他抗结核药合用治疗结核。,临床药理教研室 汪建云,治疗要点,抗结核药物治疗 原则：早期、联合、适量、规律和全程用药。药名 缩写 作用机制 主要不良反应异烟肼 H 分枝菌酸、DNA等 周围神经炎、肝损，过敏反应等利福平 R mRNA合成 肝损、过敏反应、血小板减少等链霉素 S 蛋白质合成 耳毒性、肾毒性吡嗪酰胺 Z 吡嗪酸抑菌 胃肠道不适、肝损、高尿酸血症乙胺丁醇 E 细胞壁合成 视神经炎、感觉异常对氨基水杨酸P 中间代谢 胃肠道不适、过敏反应、肝损氟喹诺酮类 DNA回旋酶 胃肠道反应、过敏反应、眩晕,临床药理教研室 汪建云,结核杆菌的多药耐受性（multidrug resistant,MDR必须引起重视。 目前，新的抗结核药环丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素有较好的疗效。,临床药理教研室 汪建云,复习题,各类抗结核杆菌药物的抗菌机制及其常见不良反应,临床药理教研室 汪建云,抗恶性肿瘤药,临床药理教研室 汪建云,恶性肿瘤 Malignant neoplasm,恶性肿瘤：机体细胞异常增殖失控增殖失控侵略性生长转移,临床药理教研室 汪建云,Cancer chemotherapy,治疗措施：Surgical excision;Irradiation;Chemotherapy;Immunotherapy;,临床药理教研室 汪建云,肿瘤细胞群：两种细胞,增殖细胞群； 生长比率（growth fraction，GF） ： 越大，药物治疗效果越好非增殖细胞群：处于G0期的细胞复发；Cell cycle non-specific drugs增殖期及期都有效。随着剂量的增加，疗效越好Cell cycle specific drugs增殖期某一期有效。如抗代谢药期；长春碱期。达到一定剂量后，不再有更多的细胞被杀死,临床药理教研室 汪建云,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,临床药理教研室 汪建云,Wang JY, Yin XX, Wu YM, Tang DQ, Gao YY, Wan MR, Hou XY, Zhang B. Ginkgo biloba extract suppresses hypertrophy and extracellular matrix accumulation in rat mesangial cells. Acta Pharmacol Sin 2006; 27: 1222-30.,临床药理教研室 汪建云,Anticancer drugs （I）,影响核酸生物合成的药物：S期 又称抗代谢药，属于细胞周期特异性药物胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU；嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP；二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤(MTX)；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷(Ara-c)；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(HU)；,临床药理教研室 汪建云,Anticancer drugs（II）,直接破坏DNA并阻止DNA合成的药物烷化剂：氮芥；环磷酰胺(CTX)；抗生素类：丝裂霉素(MMC)；博来霉素(BLM)；顺铂(DDP)拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、依托泊苷(VP16),临床药理教研室 汪建云,Anticancer drugs（III）,干扰转录，阻止RNA合成抗生素类：放线菌素D；蒽环类：柔红霉素；阿霉素（多柔比星，ADM）,临床药理教研室 汪建云,Anticancer drugs（IV）,影响蛋白合成的药物1、阻止微管蛋白装配，从而阻止有丝分裂：长春碱类和紫杉醇类；2、干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱； 3、干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；,临床药理教研室 汪建云,Anticancer drugs （V）,影响激素平衡的药物：糖皮质激素；雄激素；雌激素,临床药理教研室 汪建云,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成,5-FU：抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结,长春碱：抑制微管的功能,放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；阿霉素:抑制RNA合成,返回,返回2,临床药理教研室 汪建云,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,返回,5-FU,临床药理教研室 汪建云,DNA的合成与部分药物的作用,胞苷酸CMP,肌苷酸IMP,腺苷酸AMP,鸟苷酸GMP,脱氧尿苷酸dUMP,脱氧胸苷酸dTMP,脱氧胞苷酸dCMP,脱氧腺苷酸dAMP,脱氧鸟苷酸dGMP,5-FU,羟基脲,6-MP,DNA,多聚酶,阿糖胞苷,核苷酸还原酶,胸苷酸合成酶,返回,临床药理教研室 汪建云,抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性 发生于增殖迅速的组织，如骨髓抑制、消化道反应和脱发远期毒性 如二期肿瘤、不育和致畸,临床药理教研室 汪建云,抗肿瘤药物应用原则（一）给药方法 联合用药、大剂量间歇疗法、药物治疗和局部治疗联合应用,临床药理教研室 汪建云,（二）从细胞增殖动力学考虑招募作用(recruitment) 即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多的G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。 策略：对增长缓慢的实体瘤，先用周期非特异性药物杀灭瘤细胞，使瘤体缩小，驱使G0期瘤细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭 对增长快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物选择的依据：GF,临床药理教研室 汪建云,2.同步化(synchronization) 先用周期特异性药物将瘤细胞阻滞在某一期，待药物作用消失后，瘤细胞同步进入下一期，再给予作用于下一时相的药物（三）联合应用作用于不同生化环节的药物 使用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点（四）减少毒性重叠，降低药物毒性。泼尼松、常春新碱、博来霉素骨髓抑制较少。甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性，巯乙磺酸钠减轻环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。,临床药理教研室 汪建云,（五）根据药物抗肿瘤谱选择药物 胃肠道肿瘤：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲 磷癌：博来霉素、甲氨蝶呤 肉瘤：环磷酰胺、顺氯氨铂、阿霉素 骨肉瘤：阿霉素、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸钙 脑肿瘤：甲环亚硝脲、羟基脲,临床药理教研室 汪建云,五、 常用抗肿瘤药物,甲氨蝶呤（MTX）二氢叶酸还原酶抑制剂；强细胞免疫抑制剂对儿童急性白血病疗效显著可以加用甲酰四氢叶酸减轻骨髓抑制反应阿糖胞苷（Ara-C）DNA多聚酶抑制剂急性粒细胞白血病，单核细胞白血病疗效好,临床药理教研室 汪建云,氟尿嘧啶（5-FU）在体内转变为5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP转变为dTMP，从而影响DNA合成。对消化系统癌和乳腺癌效果较好。,临床药理教研室 汪建云,烷化剂：环磷酰胺 属周期非特异性药物；有免疫抑制作用 对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好 在体内转化为磷酰胺氮芥产生效果。代谢产物丙烯醛会引起化学性膀胱炎，巯乙磺酸钠减轻环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。多柔比星ADM 临床应用广泛：急性白血病、恶性淋巴瘤、大多数实体癌 主要不良反应是骨髓抑制、心脏毒性,临床药理教研室 汪建云,长春碱（VLB）干