β内酰胺类药物常规治疗达不到PKPD标准应对策略

内酰胺类抗生素常规治疗达不到PK/PD标准：如何应对？,内酰胺类抗生素,是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素,奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林,（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类：1.窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林5.抗G-菌青霉素类：美西林、匹美西林（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性、肾毒性分1.第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄2.第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛3.第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟4.第四代头孢菌素：头孢匹罗,抗生素药物PK/PD的几个基本概念,PK/PD 基本概念,PK/PD： 是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药物的专用术语 PK：机体对药物产生的处置作用 包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程PD：药物对机体产生的生物效应 包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应,根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类,AUIC,时间,PAE,MIC,浓度 (mg/L),PK/PD相关参数,Cmax,AUC,TMIC,PK/PD 基本概念：PD的参数,最低抑菌浓度(MIC)、 最低杀菌浓度(MBC)： 指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度 体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度防耐药突变浓度（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（mutant selection window, MSW）： 是MPC与MIC之间的浓度范围,药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,Baquero 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),抗生素的PD指标及达标标准,Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51,T 40-70% 4-5xMIC,Cmax:MIC =10,Van：400喹诺酮：G-：125 G+：30,什么情况可能出现治疗浓度不达标？,对抗生素疗效影响较大的PK参数,表观分布容积（Vd）： 药物均匀分布于各组织与体液 浓度与血液中相同的条件下，药物分布所需用的容积 意义:决定初始剂量或负荷剂量清除率（Cl）： 单位时间内血液中的药物被完全清除的量 清除率越快，给药应越频繁 意义：决定稳态下的给药频率蛋白结合率： 与血浆蛋白（如白蛋白，1-酸性糖蛋白)结合的药物的百分比 意义：只有非结合（游离）型药物才具有药物活性,危重病人药代动力学的变化,肝功能障碍: 缺氧或脓毒症致CYP,血流和血浆蛋白结合力,呼吸功能衰竭: 呼吸性酸/碱中毒,低氧血症,机械通气,肌肉异常:肌肉质量，横纹肌溶解引起肾衰竭,广泛性创伤：AAG（1-酸性糖蛋白）和细胞因子影响蛋白结合力和代谢,内皮功能障碍: 总液体量，蛋白水平变化,内分泌功能障碍:应激反应, 肾上腺、甲状腺、胰腺功能障碍,心功能衰竭:肠道吸收，肝肾灌注,液体潴留和代谢性酸中毒,肾衰竭:药物排泄过程改变, 液体潴留,酸碱失衡,肾脏替代治疗,中枢神经系统功能障碍: 通气改变,合用抗癫痫药物,植物神经功能紊乱,胃肠功能障碍: 肠内给药途径的丧失,肠液PH值变化,饮食失常,脓毒症改变PK/PD,体外循环,急性肾衰竭者，药物清除率改变，分布容积增加,? 血浆药物浓度,发生内酰胺类抗生素PK/PD不达标的临床情况,重症/重症感染（病理生理）体内液体容量及分布改变耐药菌感染（高MIC）肝肾功能不全（代谢，清除）,内酰胺类抗生素PK/PD特点,内酰胺类抗生素PK/PD特点,PK： 时间依赖性，短PAE 水溶性 蛋白结合率不高 主要经肾排出,分布容积清除率蛋白结合率,PD：TMIC,-内酰胺类抗生素TMIC的时间（抗肺炎链球菌）,药物的因素：Vd，清除率 治疗的因素：CRRT 病人的因素: 肾脏功能 细菌的因素：时间依赖性，TMIC,重症/重症感染者对内酰胺类抗生素PK的影响,内酰胺类抗生素常规治疗不达标 策略1：改善患者体液与容量状态,A total of 57 studies addressing six different b-lactam antibiotics were selected(meropenem, imipenem, piperacillin,cefpirome, cefepime and ceftazidime),Heterogeneity of volume of distribution in litres of b-lactam antibiotics in ICU patients,A large Vd: decreased Cmax, a longer T1/2, higher T MIC, AUC same.An increase Cl: decreases in AUC, T1/2 and T MIC,药物,血浆蛋白质结合药物游离药物代谢物,肾脏排泄,作用部位游离药物受体结合药理学效应,组织贮存游离药物组织结合,肝脏代谢物,吸收,重吸收,药 物的体内过程,毛细血管渗漏,低蛋白血症,药物清除？,抗生素：PK and PD,Vd：,蛋白结合率： Albumin 26g/L 清除率：组织灌注，脏器功能,TMICCmax MICAUC/MIC,内酰胺类抗生素常规治疗不达标 策略2：优化抗生素的使用,32,策略1：分次给药,MIC,月刊药事2009.5vol.45No 8 森田邦彦,以PK/PD理论为指导的美罗培南的给药方案，以获得较大Time above MIC比值为目标,美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.010.01.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,策略2：延长点滴时间,浓度,Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,时间(h),治疗铜绿假单胞菌时，采用对哌拉西林/他唑巴坦延长输注时间的策略14天病死率比较,P = 0.04,病死率(%),(n = 61) (n = 54) (n = 41) (n = 38),P = NS,12.2,6.6,31.6,3.7,0,5,10,15,20,25,30,35,APACHE-II 17,延长,间断,Lodise TP, et al. CID 2007;44(Feb 1):357363,延长输注 (4小时) vs. 间断输注,策略2：延长点滴时间,策略4：两步点滴法,两步点滴法： 每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2-4小时内以输液泵匀速泵入,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注,浓度,MIC,策略4：连续输注,内酰胺类抗生素常规治疗不达标 策略3：通过计算补充额外丢失,(CRRT/ECMO),抗生素的药物清除,肾脏：肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收 肾外：肝脏代谢、胆道清除 体外：CRRT、ECMO FrEc=CIEc(CIR+ClNR+CIEc）,总体清除率,FrEc25-30% 时,使用该药物时必须调整剂量,Equations for calculating CRRT clearance,CRRT时药物剂量的计算（一）,负荷剂量不需调整： 维持剂量： Maintenance doseanuric dose / (1-FrEc) Dosing intervalanuric dosing interval / (1-FrEc),Vd: apparent volume of distributionCd: desired drug concentrationF: bioavailability* F=1 for IV drugs,VdCd Loading dose = F,Calculation of Antibacterial Doses,内酰胺类抗生素常规治疗不达标 策略4：关注病原菌MIC,MIC与TaM的关系,（g/mL）