肿瘤治疗进展

主要内容,消化道肿瘤治疗进展血液系统恶性肿瘤治疗进展,一、消化道肿瘤进展,1.胃癌新药 一个治疗胃癌的新药已经获FDA批准上市。雷莫芦单抗是抗血管生成抑制剂，主要用于治疗不可切除或转移且经过含氟脲嘧啶或含铂方案治疗的进展期胃癌或食管胃结合部腺癌。 这是第一个获准用于胃癌的抗血管生成药物。雷莫芦单抗对胃癌具有普遍适用性。曲妥珠单抗只适用于HER2过表达的胃癌，也就是说只有少部分人可能获益。雷莫芦单抗的独特之处是可以单药使用，而曲妥珠单抗需要与其它药物联合，贝伐单抗与阿柏西普也是如此。,一、消化道肿瘤进展,1.胃癌新药 根据REGARD试验，雷莫芦单抗单药治疗与安慰剂相比，生存获益明显。治疗组中位总生存5.2个月，而安慰剂组只有3.8个月。多因素调整分析后获益保持不变。 在另一项3期临床试验基础上批准其与紫杉醇联合应用治疗进展期胃癌或食管胃结合部腺癌。试验发现，加入雷莫芦单抗能明显延长总生存，雷莫芦单抗+紫杉醇与紫杉醇单药治疗的OS分别为9.6和7.4个月，PFS明显延长，分别为4.4和2.86个月。 鉴于雷莫芦单抗的优势，Smaglo医生推测该药在胃癌中会试用于1/2线治疗，或是用于其它癌症类型的治疗。,一、消化道肿瘤进展,2.胃肠道间质瘤的变化 原发性胃肠道间质瘤（GIST）切除后如果有高复发风险应接受辅助伊马替尼治疗3年，这已是标准治疗。然而辅助伊马替尼的作用可能要重新考量。新数据表明使用伊马替尼并不是治愈肿瘤而只是延迟肿瘤复发，接受伊马替尼治疗病人可能并不是真正比不接受治疗的病人好。 根据GIST位置、肿瘤大小、分裂指数等特征进行分层，评估哪些病人可能从辅助治疗中获益。但现有证据尚显武断，为什么治疗时间是3年？缺乏有力证据支持。 有一篇文章比较了治疗1年和3年的结果，发现更长时间的治疗改善OS和RFS，而毒性相似，所以3年辅助治疗是目前最常选择的治疗时间。,一、消化道肿瘤进展,3.肝细胞癌：令人失望，但的确前进了一步 HCC去年没有新药上市，但却有一些重要发现、一些让人失望的事以及为新治疗方案而进行的不懈努力。在重要发现中，主要涉及对HCC病理生理学的理解。 最近的一项研究阐明了高脂饮食是肝癌的风险因素。研究发现肠道中的厚壁菌产生过多的脂多糖和一类胆酸，这二种物质与肝癌及进展风险相关。 另一项研究分析了608名肝癌的跨种系替代特征，鉴定出独一无二的突变特征，主要适用于亚洲病人。,一、消化道肿瘤进展,3.肝细胞癌：令人失望，但的确前进了一步 治疗丙肝，降期肿瘤：如果治疗后能获得持续病毒学反应，死亡风险降低，发展为HCC的可能性也降低，较少需要进行肝移植。 成功去除感染能降低肝硬化和肝癌死亡率，这远超过癌症治疗本身。 任何有感染丙肝风险的人都应接受检查，慢性感染者应积极治疗。 另一项研究证实HCC肝移植前降期治疗，获得优异的5年RFS（无复发生存）和OS。大肿瘤降期使病人满足移植标准，研究强调MDT对新诊断HCC的重要性。 目前唯一被批准用于全身治疗的药物是2007年获批的索拉非尼。另一个HCC比较有前景药物是c-MET抑制剂tivantinib。II期试验显示tivantinib改善高表达c-MET HCC生存，对c-MET低表达 HCC生存无改善。提示c-MET既是预后标志，也能做为治疗选择标志。,一、消化道肿瘤进展,4.胰腺癌：逐步迈向更佳治疗 胰腺癌进展滞后其它消化道肿瘤，几十年努力5年生存率仍徘徊在-5%。 2011年前，唯一的治疗药物是吉西他滨，生存达6个月，现在这种情况正在改变。 5-FU+叶酸+依立替康+奥沙利铂(FOLFIRINOX)的联合治疗比吉西他滨毒性更强，但生存时间延长一倍，48.4%接受联合治疗的病人1年后仍存活，而吉西他滨组只有20.6%。 2年后另一项研究揭示纳米紫杉醇+吉西他滨治疗改善OS。这种联合治疗改善生存作用明显，但达不到FOLFIRINOX的疗效。,一、消化道肿瘤进展,4.胰腺癌：逐步迈向更佳治疗 2014年没有新突破，但仍有一些小进步，特别二线治疗。联合卡培他滨+ ruxolitinib二线治疗转移病人，虽未得到阳性结果，但亚组病人可能获益，这些病人的特征是常用的炎性标志CRP增高。该亚组病人3-和6-月生存是48%和42%，安慰剂组有29%和11%。 另一个在研二线治疗是MM-398，证实纳米脂质体伊立替康有更长的循环周期。病人接受MM-398+5-FU+叶酸治疗获得OS 6.1个月而5-FU+叶酸对照组OS为4.2个月，增加1.9个月。 PARPi目前也已用于有BRCA突变的胰腺癌病人，得出相当好的结果。我们认为PARPi有可能成为第一个真正靶向胰腺癌亚组人群的治疗，开启胰腺癌治疗的一扇门。 不断有证据显示增强免疫系统对抗胰腺癌是非常有吸引力的一种治疗方法。靶向PD-1和PD-L1途径的新药显示了前景。2014胃肠道癌症大会上，一项革新性的免疫治疗是联合使用二种不同抗癌疫苗，结果显示免疫治疗对胰腺癌有效。,一、消化道肿瘤进展,5.结直肠癌：需要更多的分子特征 现抗EGFR治疗前明确KRAS状态是实践标准，但应增加全RAS检查，因为20%病人还有其它RAS突变。大约40%病人有KRAS突变，不仅仅抗EGFR治疗无效，而且也是预后差的表现，全RAS突变病人也是一样。 在应用帕尼单抗和西妥昔单抗前，了解全RAS的意义并进行检测是很重要的。现在存在的问题是不能广泛检测全RAS。 辅助治疗是另一个需要进一步深入研究的领域，以便能筛选出哪些病人真正能从中获益。我们需要分辨那些是手术就可以治愈的病人，不需要辅助治疗；那些是需要少量5-FU即可治愈的病人；那些是需要5-FU+奥沙利铂治疗的病人；那些是无论是否治疗都要进展的病人。,一、消化道肿瘤进展,5.结直肠癌：需要更多的分子特征 ColoPrint微阵列分析是基于18基因表达特征来预测手术后II期结直肠癌远处复发风险，研究结果发现它在选择II期高危病人方面比临床特征更有意义，II期高危病人包括T4、穿孔、小于12个淋巴结和高级别组织类型。,一、消化道肿瘤进展,6.消化道肿瘤维持治疗 另一个重要主题是维持治疗，有时称作简化化疗。适用于对治疗有反应但因药物副作用不能继续下去的病人。给病人一个更低的剂量，癌症一样可以控制，且病人生活质量会更好。 目前存在肝转移切除后应用维持治疗问题。肝转移病人接受手术治疗者正在增加，但缺乏术后治疗标准方案，我们不知道应当进行哪些治疗，现在多种方法尝试应用，其中包括维持治疗，理论依据是肝转移不可治愈性，病人应治疗至进展。 治疗高危复发、但术后又没有疾病存在证据的病人需要进行更多的研究，强有力的证据会对这种情况有帮助。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,1.多发性骨髓瘤（MM） 最近，国际多发性骨髓瘤工作组更新了MM的最新定义， 诊断MM除了必须要有CRAB症状（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨质破坏），该定义还包括了可以预测早期CRAB症状的标记物。 临床上如果骨髓浆细胞超过60%、血清游离轻链比值大于100或MRI显示两处或两处以上的病变就可以开始治疗。 对于复发的MM，卡非佐米、来那度胺联合地塞米松方案可使患者的无疾病生存期（PFS）提高6个月。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,1.多发性骨髓瘤（MM） 2014年也有其他几个MM的新药正在进行临床试验。武田公司 ixazomib联合地塞米松、来那度胺治疗MM目前正在进行III期试验，1/2期数据较好。另外，在今年的ASCO会议上，研究人员公布了daratumumab和 SAR650984的2期临床试验结果，数据也较好。这两种新药都显示了良好的单药活性。目前daratumumab已经进入快速审批通道。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,2.急性淋巴细胞白血病（ALL） 2014年关于ALL最重要的两个新药：一个是安进公司的blinatumomab，一个是辉瑞公司的奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）。其中，blinatumomab已经被FDA批准上市。 Blinatumomab是一种基于双特异性T细胞衔接系统开发而来的免疫疗法。这种疗法能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给CD3蛋白，进而激活免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞。在2期临床研究中，Blinatumomab可使复发难治的前B期ALL患者分子生物学缓解率达70%。在另一项研究中，MRD（微小残留病）缓解的复发难治ALL患者行造血干细胞移植后用Blinatumomab免疫治疗，生存期超过2年。Blinatumomab可使70%的MRD阳性患者转阴。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,2.急性淋巴细胞白血病（ALL） 老年ALL患者，奥英妥珠单抗联合一线低强度化疗方案完全缓解率可达96%。对于复发难治ALL奥英妥珠单抗也有较好的疗效，一项2期临床研究显示总体有效率达71%。 治疗ALL还有一种疗法就是最近比较火的CAR-T疗法。这种疗法的基本原理是从癌症患者身上分离出T细胞，然后利用基因工程进行改造使其可以识别特定的抗原或蛋白，然后再回输到患者体内。对于复发难治ALL，CAR-T疗法的应答率在50-90%。 尽管CAR-T疗法缓解率很高，但也不是完美的。患者接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险就是细胞因子风暴，而且这种缓解率维持的时间似乎没有那么长。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,3.急性髓系白血病（AML） 研究结果显示，在阿糖胞苷中加入vosaroxin治疗复发难治AML可使患者中位总生存期提高1.5个月，老年患者最受益（2个月）。 2014年的ASH会议研究人员还报道了在标准诱导和巩固化疗方案中加入索拉非尼治疗新诊断的AML60岁患者预后较好。在SORAML研究中，研究人员还发现接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂的患者有较长的无复发生存期和总生存期。 对于不适宜诱导治疗的AML患者，在阿糖泊苷中加入volasertib可使患者的应答率大约提高20%，中位无疾病生存期提高3个月。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,4.慢性淋巴细胞白血病（CLL） 2014年CLL最大的新闻就是依鲁替尼和 idelalisib 被批准用于复发的CLL患者。这两种药物是首个口服治疗CLL靶向激酶抑制剂，它们正在颠覆传统CLL治疗方法。复发的CLL患者用ibrutinib和 idelalisib治疗应答率都很高，且可延长患者的PFS，大多数复发患者都会选择其中的一种来治疗。 2014年2月，依鲁替尼被FDA授予用于治疗既往至少接受过一次治疗的CLL患者快速审批资格，7月份被批准上市，用于治疗复发的CLL患者，同时包括高危17p缺失的CLL患者。Idelalisib被批准与利妥昔单抗联合用于治疗复发的CLL患者。 另外，2014年FDA还批准了奥法木单抗联合瘤可宁治疗初治的CLL患者。对于这些患者，以氟达拉滨为基础的方案并不合适。在此之前（2013年底），FDA批准了obinutuzumab联合瘤可宁治疗初治的CLL患者。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,4.慢性淋巴细胞白血病（CLL） CLL治疗领域，2014年还有一个明日之星AbbVie公司的新型Bcl-2抑制剂ABT-199。对于多次复发或难治的CLL患者，ABT-199的总体有效率为80%，高危患者同样也有很高的缓解率。 单药ABT-199、ABT-199联合抗CD20单抗或ABT-199联合标准化疗方案的2/3期临床研究目前正在进行。根据今年ASH公布的结果，ABT-199联合利妥昔单抗治疗复发难治的CLL，总体有效率高达90%，其中30%完全缓解。 与依鲁替尼和idelalisib相比，ABT-199是一种不同的抑制剂，因此有很多协同的可能性。ABT-199最令人担忧的是在高肿瘤负荷条件下，可引起肿瘤溶解综合征。,二、血液系统恶性肿瘤研究进展,5.