胆红素的生成代谢

胆红素的生成与代谢,宣武医院急诊科 王春源,第一节 概念,胆红素（英文：Bilirubin）是胆色素的一种，它是人胆汁中的主要色素，呈橙黄色。它是体内血红素的主要代谢产物，对身体而言是废弃物，有毒性，可对大脑和神经系统引起不可逆的损害，胆红素是临床上判定黄疸的重要依据，也是肝功能的重要指标。,结构,胆红素是由两个次甲基桥和一个亚甲基桥连接的链状四吡咯化合物，属于二烯胆素类，含有四个吡咯环。虽然胆红素含有2个羟基或酮基、4个亚氨基和2个羧基这些亲水基团，但胆红素的亲水基团在分子内部形成六个分子内氢键，将极性基团隐藏于分子内部，无法与水分子形成氢键而溶于水中。因此胆红素是非极性的脂溶性物质，难溶于水，但对血浆白蛋白具有很高的亲和力。胆红素在离开巨噬细胞之后，在血液中主要是与白蛋白结合而运输。C33H36N4O6相对分子量584. 66214 gmol1（Da）,一、胆红素的生成,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素等）的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,（一）胆红素的来源,胆红素(bilirubin)来源 约70-80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,（二）胆红素的生成过程,部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,衰老的RBC,网状内皮系统,Hb,血红素,胆绿素,胆红素,胆红素的生成过程,（三）胆红素在血液中的运输,意义胆红素在生理pH情况下显亲脂疏水的性质,可自由透过细胞膜进入血液,再与血浆白蛋白结合成复合物转运到肝。加强了血浆对胆红素的运输限制了胆红素通过细胞膜而对组织造成毒害,竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式胆红素白蛋白复合体,二、肝脏对胆红素的处理,（三）肝细胞对胆红素的酯化,（四）肝细胞对胆红素的排泄,（一）肝细胞对胆红素的摄取,（二）肝细胞对胆红素的运输,（一）肝细胞对胆红素的摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦、肝细胞膜表面进入肝细胞,肝细胞对胆红素有极强的亲和力肝细胞膜表面有结合胆红素的特异受体,（二）肝细胞对胆红素的运输,胞浆两种载体蛋白: 肝细胞内阴离子结合蛋白（Y蛋白、Z蛋白）与胆红素形成复合物，并进入滑面内质网。 胆红素-配体蛋白复合体不仅可以增加其水溶性，胆红素被细胞内蛋白固定，还可防止胆红素再反流入血液。,（三）肝细胞对胆红素的酯化,部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶（BGT）产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,葡萄糖醛酸胆红素（肝胆红素/结合胆红素/酯化胆红素/直接胆红素）,GA转移酶,葡糖醛酸胆红素的生成,(四)胆红素的排泄,肝细胞浆内的结合胆红素在高尔基复合体、溶酶体等作用之下，与胆汁酸盐一起经胆汁分泌器被排入毛细胆管，随胆汁排出肝脏。毛细胆管中结合胆红素浓度较低，因而该排泄过程是逆浓度梯度的较复杂的耗能过程，容易发生障碍，是肝脏处理胆红素的薄弱环节。若发生障碍，结合胆红素就会返流入血，使血浆中的结合胆红素水平升高，造成肝细胞淤滞性黄疸。,胆汁的排出途径：胆小管赫令氏管小叶间胆管肝管,胆小管(bile canaliculi):胆小管是位于相邻肝细胞之间由质膜局部凹陷形成的微细管道.以盲端起于中央静脉周围的肝板内,互相吻合成网,其腔内有微绒毛.肝细胞分泌的胆汁直接进入胆小管。当肝脏发生病变肝细胞坏死时，可引起胆小管的正常结构受到破坏，胆汁外溢，经窦周隙、肝血窦入血流而出现巩膜、皮肤黄染。,肝血窦壁内皮细胞与肝细胞之间有狭窄间隙，约0.4um宽，称狄氏间隙（又称窦周隙）。肝血窦内的血浆成分经内皮细胞的窗孔进入窦间隙，肝细胞血窦面的微绒毛伸入窦周隙，浸入血浆中。窦周隙是肝细胞与血浆进行物质交换的场所,肝细胞间通道与窦周隙相通，故小叶间的窦周隙是相互通连的细微间隙。肝细胞以广大面积(72)与窦周隙的血浆进行物质交换。,第二节、胆红素代谢紊乱（黄疸）,黄疸是由于血清胆红素浓度增高而引起的皮肤、巩膜、粘膜、大部分组织和内脏器官及某些体液的黄染。 正常血清胆红素浓度：1.0-16.0 umol/L 高胆红素血症：19 umol/L 隐性黄疸： 17.1 umol/L - 34.4 umol/L 明显黄疸： 34.4 umol/L,种类(按血清胆红素的来源)溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice),一、溶血性黄疸,原因：免疫性（异型输血）、生物性（原虫感染）、理化性（烧伤、蛇毒）、遗传性因素（地中海贫血）机制：大量红细胞破坏生成增多肝脏最大处理能力特点：血清非酯型胆红素 粪、尿胆素原 尿胆红素（-） 核黄疸,是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,二、肝细胞性黄疸,由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。,原因：感染性肝疾病；乙醇、四氯化碳等损伤肝细胞；肝硬化、肝癌。机制：血清酯型胆红素：肝细胞分泌排泄胆红素障碍；毛细胆管破裂、阻塞、通透性增高，酯型胆红素随胆汁反流入血。 血清非酯型胆红素：肝细胞受损后摄取、运输 、酯化功能降低；酯型胆红素排泄障碍，反馈性抑制BGT活性和肝细对胆红素的摄取；肝细胞受损时，溶酶体将酯型胆红素分解为非酯型胆红素。特点: 血清酯型胆红素；非酯型胆红素；粪胆素原 尿胆素原；尿胆红素（+）,三、阻塞性黄疸,原因：胆道系统的完全或不完全堵塞机制：胆道内压增高致： 毛细胆管和细胆管破裂，胆红素反流入血；肝细胞胆汁排泄障碍，胆红素从肝细胞的窦