血脂异常的诊治进展

血脂异常的诊治进展 - 从治疗指南到临床实践,脂质代谢,脂质的作用,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,脂蛋白的结构,VLDL极低密度脂蛋白,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,脂蛋白,脂蛋白,直径 (),密度,(g /ml),主要脂质成分,载脂蛋白,乳糜微粒,8005000,0.94,食物中,甘油三酯,A-I, A-II, A-,IV, B-48, C-I,C-II, C-III, E,VLDL,300800,0.941.006,内源性甘油三酯,B-100, C-I,C-II, C-III, E,IDL,250350,1.0061.019,胆固醇酯,甘油三酯,B-100, C-III,E,LDL,180280,1.0191.063,胆固醇酯,B-100,HDL,50120,1.0631.210,胆固醇酯,A-I, A-II, C-I,C-II, C-III, D,E,正常血脂人群中三种主要LDL颗粒的理化特征,低中高密度（g/ml) 1.02-1.03 1.03-1.04 1.04 - 1.06数量 (nm3X 103)10.39.89.2CHOL/Apo B275025002100CHOL:每个 颗粒中胆固醇分子数量（游离和酯化）Apo B: 每个颗粒蛋白复制数量,27.0 nm,26.6 nm,26.0 nm,小而密 LDL更易致动脉粥样硬化,难被 LDL 受体识别经正常途径清除不充分易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性与蛋白多糖结合力强，易被巨噬细胞吞噬 泡沫细胞 动脉粥样硬化斑块对NO介导的内皮依赖性血管舒张反应的抑制作用强高水平小而密 LDL颗粒增加心肌梗死的危险性（3.18）,载脂蛋白,生理功能稳定脂蛋白结构识别脂蛋白受体，对脂蛋白代谢起重要作用调节脂代谢关键酶的活性,外源性 - 途径 - 内源性,饮食中胆固醇,胆酸+胆固醇,甘油三酯脂酶,肝,周围组织游离胆固醇l,脂蛋白脂酶,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,游离脂肪酸,肠,LDL,HDL,IDL,VLDL,乳糜微粒,乳糜微粒残余,乳糜微粒VLDL,初生HDL,HDL3,表面脂质,其他脂蛋白,HDL2,LPL,FFA 游离脂肪酸,E,A,Cs,E,A,Cs,LCAT,LCAT,HTGL,CETP,CETP,肝脏HDL受体(SR-B1),(?)外周细胞 HDL 受体,肠肝巨噬细胞,A,HDL在血浆中的代谢,LCAT: 卵磷脂-胆固醇酰基转移酶 LPL: 脂蛋白脂酶 ABC A1：ATP结合盒A1CETP: 胆固醇酯转移蛋白 HTGL: 甘油三酯脂酶 SR-B1：清道夫受体B1,逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流，由下列完成 - HDL受体介导的吸收- 乳糜微粒转变成其它蛋白加速富含甘油三酯颗粒的清除刺激合成前列环素，稳定前列环素抑制LDL的氧化抗炎症：减少黏附因子的表达,高密度脂蛋白的作用,HDL-C减轻血管壁动脉粥样硬化,血脂异常的分类（一）,原发性: 多基因或家族性高胆固醇血症 继发性: 甲状腺功能低下、肾病综合症、 2型糖尿病药物、慢性肾衰竭,高脂血症,原发性高脂血症,表型分类（WHO/Fredrickson),基因分类,继发性高脂血症,原发性高脂血症的基因代谢原因,疾病 基因异常 代谢异常普通高胆固醇血症 多基因环境因素 LDL过度生成及 LDL代谢减少家族性混合性高脂血症 不明 VLDL apo B-100, 和/或 LDL apo B-100过度生成家族性高胆固醇血症 至少12次突变导致（LDL LDL 过度生成及受体基因缺陷） LDL 受体功能受损残余 (III 型）高脂血症 apo E表达异常 残余颗粒向LDL转化异常或 获得性VLDL/IDL 代谢异常并存家族性高甘油三酯血症不明VLDL生成增加和或VLDL代谢减少乳糜微粒血症脂蛋白脂酶基因或 乳糜微粒清除异常,有时 共存apo C-II受损 伴VLDL转移继发性异常,血脂异常的分类（二）,高胆固醇血症:血清总胆固醇（TC) 水平增高混合型高脂血症： 血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血症：血清甘油三酯 (TG) 水平增高低高密度脂蛋白血症：血清HDLC水平减低,继发性高脂血症,甲状腺功能低下肾病综合症2型糖尿病慢性肾衰竭通常首先排除和适当治疗基础病变，部分病例可能需降血脂治疗。,血脂异常的诊治,1988 美国胆固醇教育计划 ATP I 欧洲动脉粥样硬化学会指南 1993 美国胆固醇教育计划 ATP II 欧洲动脉粥样硬化学会指南 1997 中国血脂异常防治建议 2001 美国胆固醇教育计划 ATP III 2004 NCEP ATP III的最新报告,血脂异常的防治指南,全国胆固醇教育计划NCEP ATP指南的发展史,ATP I列出了标准： 高LDL-C 160mg/dL（4.14mmol/l) 边缘性高LDL-C 130159mg/dL2种以上危险因子者冠心病的一级预防方针ATP II提出已患冠心病者的LDL-C目标：30kg/m2)缺乏体力活动致动脉粥样硬化饮食,LDL以外的主要危险因素,吸烟高血压 （BP140/90mmHg或正在接受抗高血压治疗）低HDL-C（60mg/dL被认为”负性“危险因素,其存在可抵消一 项其他危险因素,新兴的危险因素,脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝和促炎症因子空腹血糖和糖耐量异常亚临床的AS（强直性脊柱炎）,冠心病和冠心病等危症,冠心病等危症发生主要冠脉事件的危险与冠心病者同等，10年内新发和复发的CHD事件危险20%冠心病等危症包括：糖尿病其他动脉粥样硬化疾病（症状性颈动脉病（TIA）、腹主动脉瘤、周围血管疾病）导致10年冠心病危险性20%的多重危险因素,美国胆固醇教育计划 ATP-III 血脂水平分类,血脂(mg/dL) 水平判断LDL-C TC HDL-C TG100 200（5.18） 150 合适 100-129 合适130-159 200-239 150-199 临界高160-189 240 60 200-499 高 190 500 极高 40 低,JAMA 2001;285:2486,美国胆固醇教育计划ATP-III 开始治疗与治疗目标LDL-C水平, 190 (160189:药物可考虑), 160,160,01种危险因素,10年危险性 1020%: 13010年危险性20%,NCEP ATP III,对于比冠心病或冠心病等危症患者更危险的患者，比如冠心病等危症的病人如何治疗没有覆盖,NCEP报告,新近的临床试验对NCEP ATP III指南的影响2004年7月12日Circulation,NCEP报告,NCEP ATP III指南是基于循证医学证据的自ATP III公布后，又有5个重要的观察临床终点的临床试验发表，这些试验是：HPSPROSPERALLHAT-LLTASCOT-LLAPROVE IT这些研究探讨了以前的降胆固醇临床试验没有研究的问题,5个研究对NCEP ATP III的意义,促使进一步思考ATP III有关血脂异常分层治疗的建议近期的研究显示LDL-C每下降1，主要CHD事件的相对危险约减少1为那些极高危病人是否可从更进一步的降脂治疗获益开启了思路对于LDL-C100mg/dL、CVD事件极高危病人,使LDL-C70mg/dL是合理的也为降脂治疗有效降低LDL-C相对较低的高危人群的危险性提供了新的依据为避免误解：应当强调LDL-C70mg/dL作为可选择目标值不适用于非高危病人,NCEP报告,此次发表的是一份报告NCEP ATP III并未作基本改变报告增加了一些建议，但这些建议不是强制性的，而是有较大的参考价值专家组谨慎的态度：作为依据的临床试验还较少或不完善，有待更多更好的资料来支持,基于近来临床试验的证据建议修改ATP III在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点,危险分层,极高危：有利于作出将LDL-C降至70mg/dL的决定存在确立的心血管病，加以：多种重要危险因子，尤其是糖尿病严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟代谢综合征的多种危险因子（肥胖)急性冠脉综合征高度危险：冠心病冠心病等危症中度高危：2危险因子（10年危险1020）中度危险：2危险因子（10年危险10）低度危险：0-1危险因子,NCEP ATP III（2001年原文vs本次报告）,NCEP ATP III（2001年原文vs本次报告）,中国血脂异常防治建议*,血脂检查血清TC：5.20mmol/L (200mg/dL)以下合适范围5.23 - 5.69mmol/L (201 - 219mg/dL) 边缘升高5.72mmol/L (220mg/dL)以上升高血清LDL-C：3.12mmol/L (120mg/dL)以下合适范围3.15- 3.61mmol/L (121- 139mg/dL) 边缘升高3.64mmol/L (140mg/dL)以上升高血清 HDL-C：1.04mmol/L (40mg/dL)以上合适范围0.91mmol/L (35mg/dL)以下减低血清TG：1.70mmol/L (150mg/dL)以下合适范围1.70mmol/L (150mg/dL)以上升高Chin J Cardiol. June 1997. Vol. 25 No.3.,中国血脂异常防治建议*血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值,饮食疗法开始标准,药物疗法开始标准,治疗目标值,动脉粥样硬化,(-),其它危险,因子,(-),TC,5.72mmol/L,(220,mg/dL,),LDL-C,3.64,mmol/L,(140 mg/,dL),TC,6.24,mmol/L,(240,mg/dL,),LDL-C,4.16,mmol/L,(160 mg/,dL),TC,5.72mmol/L,(220,mg/dL,),LDL-C,3.64,mmol/L,(140 mg/,dL),动脉粥样,硬化病,(-),其它危险,因子,(+),TC,5.20mmol/L,(200,mg/dL,),LDL-C,3.12,mmol/L,(120 mg/,dL),TC,5.72mmol/L,(220,mg/dL,),LDL-C,3.64,mmol/L,(140 mg/,dL),TC,5.20mmol/L,(200,mg/dL,),LDL-C,3.12,mmol/L,(120 mg/,dL),动脉粥样,硬化病,(+),TC,4.68,mmol/L,(,180mg/dL,),LDL-C,2.60,mmol/L,(100 mg/,dL),TC,5.20mmol/L,(200,mg/dL,),LDL-C,3.12,mmol/L,(120 mg/,dL),TC,4.68,mmol/L,(,180mg/dL,),LDL-C,2.60,mmol/L,(100 mg/,dL),血脂异常的防治原则,根据血脂水平及危险因素动脉粥样硬化疾病对病人进行分层根据分层决定开始治疗的方法根据分层决定治疗的血脂目标值长期观察随访治疗效果,确定高危病人,高危病人,有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后,确定治疗的目标值,治疗性生活方式的改变,治疗性生活方式改变的基本措施,饮食控制总热量摄入减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入增加植物性不饱和脂肪酸摄入增加粘性可溶性纤维摄入减少盐的摄入增加体育活动控制体重, 保持合适的BMI戒烟限制酒精摄入,禁烈性酒,生活方式改变和冠心病危险的降低,生活方式改变，包括饮食治疗，可降低胆固醇水平并减少冠心病总危险对许多病人来说，仅改变生活方式还不够，还需要药物治疗,血脂异常的药物治疗,应考虑的问题：治疗目标药物调脂作用机制药物的其他作用联合治疗,调脂（降脂）的目标水平 冠心病的一级预防及二级预防，调脂的目标水平不同，我国血脂异常防治建议规定： 1）无动脉粥样硬化疾病，也无冠心病危险因子者：TC5.72mmol/L(220mg/d1), TG1.7mmol/L(150mg/d1),LDL-C3.64mmol/L(140mg/d1)。,调脂药的主要作用机制,阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。,调脂药的分类,降TC树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TC，兼降TG他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂）主要降TG，兼降TC烟酸及其衍生物贝特类,树脂类 (胆酸螯合剂),药物： 考来烯胺 （4g), 考来替泊 (5g), 剂量： 考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊20-30 g/日 分 2剂目标： LDL-C15- 30 , HDL-C3 -5, TG不变或适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应： 味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌证：过高作用： 阻止肠肝胆酸循环 、增加 LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考,药物： 丙丁酚 (250mg)剂量： 1 g/日, 分 2剂目标： LDL-C, 可能 HDL-C适应症： FH (家族性高胆固醇血症）副反应： 腹泻，软便，QT间期延长作用： 抑制ApoB合成抑制LDL合成，促进LDL分解， 抑制ApoA1合成降低HDL药物相互作用：-阻滞剂， 贝特类联合用药： 烟酸 （他汀类）研究： PQRST,烟酸（Niacin),药物： 烟酸 (100，500mg)， 缓释剂 (SR)剂量： 1.53g/日, 分 2-4剂；缓释剂12/日目标： LDL-C525, HDL-C 1535，TG 2050 适应症： 除 I 型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风, 糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹血 糖升高,ALT/AST 升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少， 乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：-阻滞剂，非甾体类镇痛药, 磺脲类，他汀类联合用药： 树脂类，贝特类研究： CDP, CLAS, FATS烟酸衍生物乐脂平（无初效反应，可改善糖耐受性，不引起尿酸代谢变化）,IV,贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物： 吉非罗齐（300, 500mg), 非诺贝特(100, 200mg), 苯扎贝特 (200, 400mg), 环丙贝特 (100mg), 剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mg tid (或 200mg 微粒化 qd);苯扎贝特200mg tid或 400mg qd; 环丙贝特 100mg/日;氯贝特2g/日 目标： LDL-C 520或 ，HDL-C1020, TG2050 适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症 (III型或IV型)禁忌证： 严重肾病或肝病 副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用： 激活脂蛋白脂酶 药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类(不得同时应用）联合用药： 树脂，烟酸研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,吉非罗齐对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,贝特类的作用机制,PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor过氧化物酶体增殖体激活受体SR-B1:B族1型清道夫受体,肝PPAR,非诺贝特,脂肪细胞脂溶,肝细胞游离脂酸摄取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血浆脂蛋白脂酶,游离脂肪酸流,胰岛素抵抗,血管细胞因子生成,肌肉游离脂肪酸摄取,肌肉葡萄糖摄取,脂肪酸运输分子,SR-B1逆向运输蛋白,Fruchart. Clinician 2000;18;19,贝特类特点,特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸,他汀类 (HMG辅酶A还原酶抑制剂),药物： 洛伐他汀20-80mg/日, 普伐他汀20-40mg /日 辛伐他汀10-40mg/日，氟伐他汀20-80mg/日 阿托伐他汀10-80mg/日剂量： 每日下午（qPM),或临睡前(qHS), 或 BID目标： LDL-C 1855%, HDL-C 515% ，TG 730% 适应症： 高胆固醇血症或混合型高脂血症副反应： 皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALTAST升高禁忌证： 活动性或慢性肝病作用： 调脂作用：胆固醇合成减少，LDL受体增加 非调脂作用药物相互作用：环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素，抗真菌药联合用药： 树脂，（贝特类，烟酸）研究： FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS, 4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID, LCAS, AF/TexCAPS,HMG-CoA还原酶的作用机理,Science 1986; 231:34-47,无药物,HMG CoA还原酶抑制剂,血浆,血浆,LDL,LDL,LDL,LDL,肝,肝,肠,肠,他汀类的非调脂抗粥样硬化作用,改善内皮功能减轻炎症稳定斑块抑制脂蛋白氧化，防止泡沫细胞形成改善糖耐量减低血小板粘性改变血液流变学,有关他汀类药的五大里程碑研究,WOSCOPS他汀类药物有益于冠心病一级预防CARE他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防他汀类药物有益于预防中风LIPID他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率他汀类药物4S他汀类药物减少不稳定心绞痛和心肌梗死后患者的心血管病事件发生率和总死亡率AF/TexCAPS他汀类药物有益于平均胆固醇水平不稳定心绞痛和心肌梗死后患者二级预防,。.,高胆固醇血症：治疗方案,治疗性生活方式改变（减轻体重，体力活动，戒烟，限制饮酒）上述治疗不满意时用药物治疗选用他汀类，或树脂类，治疗不满意时可用该二类药物联合治疗,特殊性脂质异常1 甘油三酯血症轻中度升高,TG 200499mg/dL主要目标：LDL-C达标非HDL-C：次级目标（非HDL-CVLDL-C+LDL-C=TC-HDL-C）非HDL-C的目标值：LDL-C的目标值3