胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治进展

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤诊治进展,谭 煌 英中西医结合肿瘤内科2014-6-14,神经内分泌系统,垂体 甲状旁腺 甲状腺C细胞 肾上腺髓质 胰腺内分泌细胞 胃肠道内分泌细胞 肺和胸腺 肝和胆管,神经内分泌肿瘤,嗜铬细胞瘤甲状腺髓样癌 小细胞肺癌 甲状旁腺肿瘤 垂体肿瘤 胰腺内分泌肿瘤 胃肠道神经内分泌肿瘤 肺和胸腺神经内分泌肿瘤,胺类物质,5-羟色胺 组织胺 儿茶酚胺类 5-HIAA,肽类激素,胃泌素 胰岛素 胰高血糖素 血管活性肠肽 生长抑素 胰多肽,ACTH 生长激素 IGF-1 泌乳素 降钙素 甲状旁腺激素,神经内分泌相关的蛋白质和肽类,CgA CgB CgC NSE,神经内分泌肿瘤,是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤可发生于全身许多器官和组织，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞,胃肠胰神经内分泌肿瘤,胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）最常见约占所有NEN的55%-70%,命名中英文对照,神经内分泌肿瘤 neuroendocrine neoplasm, NEN 神经内分泌瘤 neuroendocrine tumor, NET 神经内分泌癌 neuroendocrine carcinoma, NEC 类癌和类癌综合征 carcinoid ，carcinoid symdrome,与恶性肿瘤相比，NET总体发病率呈迅速增长,来源: 美国 SEER数据库.Adapted with permission from Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.,消化道是NET最常见的原发部位,消化系统,肺,其他/未知,分布百分比(%),Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26：30633072 .,NET患病率在消化系统恶性肿瘤中位居第2,NET诊断时，往往已是晚期,Source：US SEER Database.,Yao JC，et al. J Clin Oncol. 2008;26：3063-3072,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）,胃肠道神经内分泌肿瘤 （约占2/3）伴类癌综合征 无类癌综合征,胰腺神经内分泌肿瘤 （约占1/3）无功能性（45%-60%）功能性（40%-55%）胃泌素瘤胰岛素瘤胰高糖素瘤血管活性肠肽瘤,神经内分泌瘤，1级 （NET G1） 2级 （NET G2）神经内分泌癌，3级 （NEC G3） 大细胞癌 小细胞癌混合性腺神经内分泌癌 （MANEC）,GEP-NEN 组织病理学分类(WHO 2010),神经内分泌肿瘤（NET ）,小细胞NEC,小细胞NEC,大细胞NEC,混合性腺神经内分泌癌（ MANEC）,Ki-67,分级1级2级3级核分裂像20Ki-67指数 20,1. Rindi G，et al. Virchows Archiv. 2006;449：395-401. 2. Rindi G，et al. Virchows Archiv. 2007;451：757-762.,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的分级标准,Ki-67,NET病理报告规范内容,肿瘤部位 肿瘤大小，侵犯范围 分化程度（高分化、低分化） 分级（G1，G2，G3） 根据 Ki-67指数，核分裂计数 免疫组化必查项目：CgA, Syn，Ki-67,核医学检查,生长抑素受体显像 99mTc-HYNIC-TOC,适用于NET PET-CT 18F-FDG，适用于NEC PET-CT 68Ga-DOTA-TATE，适用于NET 敏感性更高，将来有可能取代生长抑素受体显像,生长抑素受体显像,发现并定位NET及其转移灶NET分期；随访以评估复发；指导生长抑素类似物治疗选择有转移灶的患者进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）,Balon HR, 等,美国核医学杂志. 2001;42(7):1134-1138,生长抑素受体显像,Balon HR, 等,美国核医学杂志. 2001;42(7):1134-1138,PET-CT,18F-FDG PET适用于恶性程度高的NEC,18F-FDG,68Ga-TATE,支气管类癌,18F-FDG,68Ga-TATE,68Ga-奥曲肽：未来发展方向,68Ga-DOTA-奥曲肽进行PET/CT,K. Oberg教授友情提供,实验室检测,肿瘤标记物： 血清CgA、NSE、CEA 各种激素： 血清胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、ACTH 生长激素，IGF-1，儿茶酚胺类 24h尿5-HIAA,临床表现,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）,胃肠道神经内分泌肿瘤 （约占2/3）伴类癌综合征 （30%）无类癌综合征 （70%）,胰腺神经内分泌肿瘤 （约占1/3）无功能性（45%-60%）功能性（40%-55%）胃泌素瘤胰岛素瘤胰高糖素瘤血管活性肠肽瘤,识别类癌综合征,临床表现： 发作性皮肤潮红（90%） 腹泻 （80%） 腹痛 （40%） 类癌心脏病 （10%-30%） 喘鸣 （15%）,与血液中的5-羟色胺、组织胺、速激肽有关多见于小肠神经内分泌肿瘤肝转移患者 也可见于肺类癌患者 胰腺NET罕见类癌综合征,面部皮肤潮红,背部皮肤潮红,类癌综合征：鉴别诊断,腹泻 IBS 肠易激综合征 IBD 炎症性肠病 (Crohn 病, 溃疡性结肠炎)皮肤潮红 Menopause 更年期,胰腺神经内分泌肿瘤,无功能性（45%-60%）功能性（40%-55%）胃泌素瘤（Gastrinoma）胰岛素瘤（Insulinoma）胰高糖素瘤（Glucagonoma）血管活性肠肽瘤（VIPoma）,胰腺神经内分泌肿瘤,无功能性肿瘤 体检发现，早期 肿瘤增大、转移，晚期,胃泌素瘤 Gastrinoma,发生部位：胰腺、十二指肠、胃窦部化验： 血清胃泌素症状：卓-艾综合征。顽固性的消化性溃疡，需要长期、大量抑酸药物治疗。大部分胃泌素瘤是恶性的。,血管活性肠肽瘤（VIPoma）,血管活性肠肽瘤是胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤，由于D1细胞分泌大量血管活性肠肽（VIP）而引起:严重水泻（Watery Diarrhea）低钾血症（Hypopotassemia）胃酸缺乏（Achlorhydria）故又称为WDHA综合征。,胰岛素瘤 Insulinoma,化验：高胰岛素血症 Insulin 症状：低血糖综合征 hypoglycemia syndrome 虚弱无力、精神错乱，出汗、心跳加快， 甚至昏迷、抽搐。进食或静脉给予葡萄糖 症状可改善。 大多数胰岛素瘤是良性的 恶性胰岛素瘤可出现多发肝转移,胰高糖素瘤 Glucagonoma,胰高糖素瘤是胰岛A细胞肿瘤，肿瘤细胞分泌过量的胰高糖素（glucagon），引起胰高糖素瘤综合征胰高糖素瘤综合征表现：血糖升高，糖尿病，腹泻、体重减轻和营养不良。舌炎、口角炎。皮肤损害：坏死溶解性游走红斑大部分胰高糖素瘤是恶性的。,鉴别诊断,胰腺癌 胰腺外分泌腺的导管系统 恶性度高，预后差 CEA/CA19-9 大部分明显升高 胰腺神经内分泌肿瘤 胰腺内分泌细胞（胰岛细胞） CEA/CA19-9 不高 患者一般情况较好,欧美神经内分泌肿瘤指南,NCCNCharts + manuscriptYearly updatesUsed by many country for reimbursementNANETS7 manuscripts,ENETS21 manuscripts including 7 recent updatesESMO4 manuscripts,American guidelines,European guidelines,早期GEP-NET的治疗,内镜治疗（直肠、胃）： EMR，ESD，内镜随访 外科手术切除（胃，小肠，阑尾，直肠，胰腺）： 5年生存率80-100%,晚期GEP-NET治疗策略,GI-NET SSA 肝局部治疗 减瘤手术 PRRT,P-NET 靶向药物 化疗 SSA 肝局部治疗 减瘤手术,SSA：奥曲肽，兰瑞肽 ，帕瑞肽 肝局部治疗：RFA，TAE，TACE等 靶向药物：依维莫司, 舒尼替尼 化疗：替莫唑胺+卡培他滨 PRRT：肽受体介导的核素治疗,药物治疗,SSA （奥曲肽/兰瑞肽） 舒尼替尼 依维莫斯 化疗 中药,生长抑素类似物（SSA）,奥曲肽 善龙20-30mg，肌注，4周一次 兰瑞肽 索马杜林 40mg ，肌注 ，2周一次副反应：腹泻，恶心呕吐，腹痛,靶向药物治疗,索坦 副作用：高血压，WBC ，腹泻， 手足红肿，心衰 依维莫司 副作用：肺炎，血糖升高，血脂升高 皮疹，口腔炎,化 疗,P-NET 链脲霉素+5-FU 链脲霉素+阿霉素 替莫唑胺+卡培他滨 达卡巴嗪,肺外低分化NEC 依托泊苷+顺铂 伊立替康+顺铂 FOLFOX6 FOLFIRI,希罗达+替莫唑胺,希罗达 1000mg bid d1-14 替莫唑胺 150-200mg/m2 qn d10-14 28天为一个周期。副反应可耐受。 目前常用于晚期P-NET,外科手术在晚期NET患者中的地位,积极手术，但不盲目全身治疗同样重要药物治疗+外科手术,中医中药在GEP-NET患者中的应用,1 型胃神经内分泌肿瘤 类癌综合征 晚期GEP-NET,1 型胃神经内分泌肿瘤,高分化的胃神经内分泌肿瘤分3型,其中1型最常见,占全部胃神经内分泌肿瘤的70%左右，胃镜常表现为多发、息肉样、小病灶，直径一般小于1-2cm，病理为NET G1，病人常合并A型萎缩性胃炎，或恶性贫血。化验血清胃泌素升高，这类病人胃酸缺乏，可伴嗳气、上腹饱胀等消化不良症状。,目前西医治疗以内镜下治疗（EMR/ESD）为主，定期复查胃镜。1型胃神经内分泌肿瘤，罕见转移，但胃内复发常见，反复的内镜下切除及胃镜随访给患者带来心身困扰。,中药防治1型胃神经内分泌肿瘤具有广阔前景。中药治疗目的在于抑制肿瘤，预防复发。通过观察，1型患者多表现为脾胃虚弱,气滞血瘀，针对1型胃神经内分泌肿瘤的病理机制，我们拟定中药基本方，并随症加减，取得一定效果。,中药基本方：