肝硬化治疗策略

主持： 刘克洲 教授,乙肝肝硬化的抗病毒治疗策略,主要内容,中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8.,乙肝肝硬化的疾病特点,慢乙肝确诊后的5年累积肝硬化发生率为8-20%1代偿性肝硬化5年死亡率约为14-20%，失代偿性肝硬化5年死亡率高达65-86%1,中国乙肝肝硬化患者的现状，其中经治患者比例高,1. Qua CS, Goh KL. J Gastroenterol Hepatol. 2011 Aug;26(8):1333-7.2.中国医学论坛报. 2012年1月19日,有80%2的肝硬化患者有NAs治疗史,1,Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8.Sun J, Hou JL. J Viral Hepatitis. 2010, 17(suppl.1): 10-17.,中国慢乙肝经治患者中，以拉米夫定(LAM)经治为主,我国慢乙肝经治人群庞大,我国慢乙肝治疗药物的发展历程2-3：LAM最早上市(1999年)，是第一个用于抗乙肝病毒的口服药物,跟第二个药物上市间隔6年,6年间，有数百万慢乙肝患者接受了LAM的抗病毒治疗,肝硬化患者的准种复杂度高显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种复杂度(核苷酸水平),HBV 准种复杂度(氨基酸水平),准种复杂度,准种复杂度,张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,肝硬化患者的准种离散度高显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种离散度(核苷酸水平),HBV 准种离散度(氨基酸水平),准种离散度,准种离散度,张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,中国肝硬化患者经治患者比例高，其中以LAM经治为主。由于预存耐药的存在；加之肝硬化患者病史长，准种复杂度高；治疗史复杂，造成肝硬化患者病毒耐药可能性大。,小结,主要内容,中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠,乙肝肝硬化患者的临床治疗目标,代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求,中国乙型肝炎防治指南2005年,乙肝肝硬化的长期目标是通过长期持久抑制病毒以延缓疾病的进展,最新指南EASL/APASL2012更新,联合治疗帮助实现长期治疗目标,治疗中密切监测定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破及时联合治疗：对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,慢性乙型肝炎防治指南2010版.临床肝胆病杂志.2011; 27(1):I-XVI,Norah A. Terrault. HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009,联合无交叉耐药的药物, 对长期治疗非常重要,肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注,主要内容,中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠,早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）,* 数据来自文献报道,Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,5年累计失代偿发生率 %,早期联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）,Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,联合治疗的优越性,联合治疗可以带来,联合治疗可提高代偿性肝硬化患者病毒学应答率,Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.,N=288,联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗,Kim HJ, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25:13741380.,联合治疗组中未发现基因耐药的发生,韩国研究：104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：换用恩替卡韦(n = 24)：ETV (1.0 mg/天); 换用阿德福韦(n = 44)：ADV (10 mg /天);加用阿德福韦 (n = 36)： ADV (10 mg /天)+LAM (100 mg /天),累积基因型耐药率,换用ADV,换用ETV,联合ADV,基因型耐药,研究结果,192周ETV耐药率组3(47%)*组2(18%)*组1(0%)（与组1相比，*P=0.004;*P=0.028 ）,LAM经治换用ETV增加耐药风险,Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,组1组2组3,治疗时间（周）,组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d组3：LAM 耐药患者（n=60），接受ETV 1.0 mg/d中位治疗时间164周,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,No.si risk Group1 81 81 81 81 78 73 68 Group2 31 31 31 30 29 28 28 Group3 60 60 48 47 44 43 39,0 24 48 72 98 128 144 188 192,P=00.203,P=0.004,LAM经治患者无论是否存在LAM耐药，换用ETV治疗耐药发生率均高于初治患者,双贺初始联合治疗乙肝肝硬化患者，较ETV单药治疗的完全应答率更高,完全应答率定义为: HBV DNA12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选,Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417.,双贺初始联合治疗较ETV HBV DNA下降更明显,*,*,*,P0.05,HBV DNA 下降的 log值,Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 384,J Hep. (2011) vol.54, S 283,Hepatology, October, 2009, Volume 50,Number 4(Suppl), abstract 417,双贺初始联合治疗疗效优于ETV治疗HBeAg、HBsAg血清学转换率更高,HBeAg血清转换率（）,I. Carey J Hep. (2011) vol.54, S 283,H Wang et al. APASL STC 2011 PP-022, PP-023,*,拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗96周两组疾病进展*率分别为：阿德福韦起始治疗组8.82%，拉米夫定起始治疗组7.69%,联合治疗中国代偿期肝硬化患者有效抑制病毒，延缓疾病进展,1.H Wang et al. APASL STC 2011 ;PP-022, PP-023,患者百分比(%),血清白蛋白(g/L),拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗96周白蛋白水平显著升高,*HBV DNA 阴转：HBV DNA60 IU/ml*疾病进展：肝功能失代偿、HCC、SBP、食管胃底静脉曲张出血或肝脏相关死亡,*同基线相比，差异有统计学意义，P0.0001,治疗前(F5) 随访末(F0),谢青等. 中华传染病杂志. 2010；28（11）：656-661.,HE染色,网状纤维染色,长的纤维间隔,炎症细胞浸润,重度界面性肝炎,正常肝组织,无纤维组织增生,联合治疗可获得纤维化完全逆转,4006十年随访研究结果中，1例LAM耐药加用ADV联合治疗的患者肝组织学纤维化评分从5分降至0分,核苷（酸）类似物治疗的不良反应1,Robert J. Fontana. Hepatology. Vol. 49,No.5, Suppl.,2009Liver International ISSN 1478-3223Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50(6):2001-6Hepatol Int (2012) 6:132 PP09-105,最近研究指出，病人基线肾功能水平及年龄是服用核苷（酸）类似物时发生肾损的重要预测因素2,周围神经病变：2011年APSAL上报道2例接受ETV治疗的代偿期乙肝肝硬化患者中出现周围神经病变4,乳酸酸中毒：2009年Hepatology杂志报道，16名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生5例乳酸酸中毒事件（31%）3,与ETV相关的乳酸酸中毒的文献报道,乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.35,Lange CM, et al. Hepatology 2009,50(6), 2001-2006,LAM+ADV联合治疗不良反应循证医学证据,Carey I, et al. Hepatology. 2009;50()S4):502A. Abstract 417. Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.,李惠珍等. 实用肝脏病杂志. 2009;12(4):265-267.La