中枢神经系统

第18章 免疫及解热镇痛抗炎药,免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞及其免疫活性分子、组织和器官。中枢胸腺、骨髓外周脾、扁桃体、淋巴结这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基础，任何因素的异常都可导致免疫功能障碍。,非特异性免疫亦称固有免疫是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。此免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异抗感染免疫作用，同时在特异性免疫府答过程中也起重要作用。参与非特异性免疫的细胞主要包括皮肤粘膜上皮细胞、吞噬细胞、NK细胞、一些T细胞和B1B细胞。特异性免疫是在非特异性免疫基础上建立的，该种免疫是个体在生命过程中接受抗原件异物刺激后，主动产生成接受免疫球蛋白分子后被动获得的，又称适应性或获得性免疫。参与特异性免疫应答的细胞主要包括T细胞、B细胞和抗原提呈细胞。,免疫系统组成:由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。免疫活性分子：抗体、补体、粘附分子、细胞因子,固有性免疫(先天性免疫,非特异免疫),吞噬细胞,NK细胞,B淋巴细胞（体液免疫）,抗原提呈细胞,适应性免疫(获得性免疫，特异性免疫),单核巨噬细胞,中性粒细胞,T淋巴细胞（细胞免疫）,免疫细胞固有性 免疫 适应性免疫,免疫系统功能：免疫防卫：能识别并消除从外环境中入侵的病原体及其产生的毒素。免疫监督：识别并清除内环境中因基因突变产生的肿瘤细胞。免疫稳定：清除机体衰老变性的细胞及成分。,免疫性疾病当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应(过敏反应)、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、免疫增殖病等，严重的甚至死亡。,免疫应答反应机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应，可分三期：感应期：是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段；增殖分化期：兔疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期：致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。,免疫应答反应的基本过程,影响免疫功能的药物,免疫抑制剂：糖皮质激素、环孢素A免疫调节（增强）剂：卡介苗、左旋咪唑、胸腺素、干扰素、转移因子、免疫球蛋白及白细胞介素-2,免疫抑制药 临床常用的免疫抑制药有环孢素、肾上腺皮质激素、烷化剂、抗代谢药、抗淋巴细胞球蛋白及单克隆抗体等。其作用特点：大多数药物缺乏选择性和特异性，对正常和异常的免疫反应均有抑制作用，长期应用，除各药的特有毒性外，容易降低机体抵抗力而诱发感染，肿瘤发生率增加及影响生殖系统功能等不良反应。主要作用于增殖分化期，对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次免疫应答反应抑制作用较弱。药物作用与给药时间和抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关，如糖皮质激素在抗原刺激前24-48小时给药，免疫抑制作用最强，可能与干扰免疫反应的感应期有关等。多数免疫抑制药尚有非特异性抗炎作用。,环孢素(cyclosporin A，CsA)药理作用主要是选择性抑制T细胞活化，而不影内骨髓的正常造血功能，对B细胞、粒细胞及巨噬细胞影响小。它选择性抑制辅助性T细胞产生细胞因子，如抑制IL-2的生成和IL-2受体的表达，以致不能对IL2起反应。环孢素对初次和再次细胞免疫反应均有抑制作用，对初次体液免疫反应有抑制作用。另外，对免疫介导的炎性反应也有抑制作用。体内过程 口服部分吸收，生物利用度约20。50，口服后3-4小时达峰值。在血液中本药约50被红细胞摄取，30与血浆蛋白结合，4。9与淋巴细胞结合，血浆内末结合型仅5，t1/2为10-27小时。大部分经肝代谢，由胆汁排泄。,临床应用器官移植：单独应用或联合应用小剂量糖皮质激素。自身免疫疾病：天疱疮及类天疱疮，局部用药治疗接触性过敏性皮炎、牛皮癣亦有效。其他：治疗血吸虫病 不良反应 环孢素的安全范围较大。最常见不良反应是肾毒性。可致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高。其次可见一过性肝损害、厌食、嗜睡、多毛症、震颤、齿龈增生、恶心与腹泻等症状。淋巴瘤发生率有增加趋势。与两性霉索B合用时，骨髓移植患者的血清肌酐水平明显升高；与氨基糖苷类抗生素合用时可加重肾脏毒性。,左旋咪唑 左旋咪唑(levamisoleLMS)系一种口服有效的免疫调节药物。对正常人和动物几乎不影响抗体的产生，但对免疫功能低下者，促进抗体生成；可使低下的细胞兔疫功能恢复正常，如增强或恢复免疫功能低下或缺陷者的迟发型皮肤过敏反应，促进植物血凝素(PHA)诱导的淋巴细胞增殖反应等。本药还能增强巨噬细胞的趋化和吞噬功能。临床主要用于免疫功能低下者恢复免疫功能，可增强机体抗病能力。与抗癌药合用治疗肿瘤可巩固疗效，减少复发或转移，延长缓解期。对多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等症状可改善。不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛等少见有发热、头痛、乏力等现象，偶见有肝功能异常、白细胞及血小板减少等。,炎 症,炎症是机体对各种致病因子导致组织损伤的一种反应，其作用在于杀灭微生物，清除异物及自身的坏死细胞，以防止损伤扩大并促进组织修复，其本质属于机体的抗损伤反应。炎症过程中有大量炎症介质释放，在清除致病因子的同时也可造成机体伤害。炎症表现：红、肿、热、痛和功能障碍病理变化：变性、渗出、坏死、增生等,甾体类抗炎药糖皮质激素类,糖皮质激素具有强大的非特异性抗炎抗免疫作用。在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响糖代谢等正常物质代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调以致死亡。当应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激。超生理剂量(药理剂量)时，糖皮质激素除影响物质代谢外，还有抗炎、免疫抑制抗休克和等药理作用。（详见第41章）肾上腺皮质束状带分泌氢化可的松（皮质醇）,非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, 解热镇痛抗炎药）,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们在化学结构上虽不同，但都可抑制体内前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成，目前认为这是它们共同作用的基础。由于其特殊的抗炎作用，结构上无甾核结构，故本类药物又称为非甾体抗炎药(NSAIDs)。,常用的解热镇痛抗炎药水杨酸类阿司匹林（乙酰水杨酸）苯胺类扑热息痛（对乙酰氨基酚）吡唑酮类保泰松其他有机酸类消炎痛、双氯芬酸、布洛芬、萘普生昔康类(oxicams)吡罗昔康(炎痛喜康)piroxicam选择性COX-2抑制剂塞来昔布 celecoxib罗非考昔(罗非昔布)rofecoxib (VIOXX) 阿司匹林是这类药物的代表。,药理作用 1解热作用：解热镇痛抗炎药能降低发热者的体温，而对正常者几无影响。这和氯丙嗪对体温的影响不同(在物理降温配合下，氯丙嗪能使正常人体温降低)。 2镇痛作用：解热镇痛药仅有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛应用。 3抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎作用。对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。,作用机制下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的精细调节，使体温维持于相对恒定水平(正常人为37左右)。病原体及其毒素刺激中性粒细胞，产生与释放内热原，使中枢合成与释放PG增多，作用于体温调节中枢，将调定点提高至37以上，这时产热增加，散热减少，因此体温升高。解热镇痛药对内热原引起的发热有解热作用，但对直接注射PG引起的发热则无效。PG也是在外周引起炎症和痛疼的物质。本类药物的作用机制在于抑制合成前列腺素所必需的环氧酶(COX)。目前已知，COX有两型COX1和C0X2。,花生四烯酸代谢途径，主要代谢物的生物活性及药物作用环节,阿司匹林药理作用及临床应用 1解热镇痛及抗风湿 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。 2小剂量用于抗血小板聚集，防止血栓形成，治疗缺血性心脏病、包括稳定型，不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死，能降低病死率及再梗死率。 3 其他：治疗胆道蛔虫病。,不良反应本药在使用解热镇痛剂量时不良反应较少，患者多能耐受，大剂量抗风湿较易出现不良反应。1胃肠道反应：最常见。刺激胃粘膜，引起上腹不适，胃灼痛，甚至诱发或加重溃疡和出血。2凝血障碍：本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。3过敏反应：主要为寻麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。4水杨酸反应：为本药过量出现的中毒反应表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。,第32章 麻醉药 （anaesthetics）,使局部的感觉暂时丧失或使全身的感觉和意识暂时丧失，便于进行手术等医疗操作的药物称为麻醉药，前者称为局部麻醉药，后者称为全身麻醉药。,这类药物使局部感觉丧失，保持清醒状态。1神经冲动传导：外周感受器接受的感觉（痛、温、触、光、声等）通过神经纤维传达到CNS，中枢的指令通过神经纤维传达到效应器。神经冲动的传导是通过动作电位和突触的化学递质共同完成的。静止电位，动作电位的形成神经冲动传导速度与纤维粗细成正比，有髓纤维传导比无髓纤维快，因在朗飞氏结呈跳跃性传导。,一、局部麻醉药（local anaesthetics）,2局部麻醉作用：局麻药通过阻断神经冲动传导而起到期局麻作用。首先被阻断的是传导痛觉的无髓纤维（C类）。较粗的有髓运动神经较难被阻断。阻断顺序：痛觉温度觉触觉中枢神经元（抑制，兴奋），自主神经元运动神经元心肌。作用机制：阻断Na+通道的内侧闸门。,3局麻药的全身作用（副作用）：吸收进入血循环可产生全身效应引起副作用。心血管：作用于心肌Na+通道，可抑制心律失常，血管扩张，心肌收缩抑制，血压下降。中枢：兴奋作用（首先作用于抑制神经元，使抑制作用下降）不安、震颤、惊厥； 后转为抑制（作用于兴奋神经元），因呼吸麻痹而死亡。,4代表药及临床应用：普鲁卡因、丁卡因，利多卡因表面麻醉浸润麻醉传导麻醉蛛网膜下腔麻醉（腰麻）硬脊膜外麻醉,二、全身麻醉药（general anaesthetics）,1意识与觉醒：意识是指能健全地感知外界环境和躯体本身，以及控制自己的行为的综合功能。觉醒是指感受到外界环境的变化影响，保持与环境的联系和作出反应的一种状态。觉醒状态的维持：脑干网状结构接受各上行传导束侧支传来的冲动，然后再向两侧大脑半球皮层弥散性发放冲动，而维持觉醒状态。完成这一功能的是脑干网状上行激活系统。（画示意图助理解）中脑黑质多巴胺神经元，桥脑蓝斑的去甲肾上腺素系统参与维持觉醒。,脑干网状上行激活系统,2全麻药：全麻药是一类能广泛地抑制CNS，引起暂时性意识、痛觉消失和骨骼肌松弛，以便进行外科手术的药物。理想的全麻药应能够消除全部痛觉，松弛骨骼肌，诱导期短，并能消除不利的反射活动，而对呼吸、循环几无影响，没有后遗效应，能被机体迅速吸收和排除，便于随时调整麻醉深度的药物。由于现在的麻醉药都有这样或那样的缺点，因而一般都采用麻醉辅助用药，以克服各药的一些缺点。,3麻醉辅助用药：神经松弛剂（neuroleptics）：常用安定，苯巴比妥类。镇痛药：吗啡类，如芬太尼肌松药：琥珀胆碱减少气道分泌物药：阿托品类4麻醉药分类： 吸入性全麻药（氟烷、恩氟醚、乙醚等）： 静脉全麻药：效短，维持量不易控制，无明显的诱导期。如硫贲妥钠 、氯胺酮（ketamine）,第33章 麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）,麻醉性镇痛药是主要作用于CNS，选择性抑制痛觉，而对其它感觉（触、视、听觉等）无影响，并保持意识清醒的一类药物。而解热镇痛药是作用于外周，抑制炎症介质的一类药物。,一、疼痛,任何刺激达到一定强度后都可成为伤害性刺激，引起疼痛。疼痛本身是一种主观感受，具有不确定性，不同个体，不同时间差异很大，不易重复。疼痛常伴有疼痛反应，包括神经反应（焦虑不安等到情绪变化），内脏反应（心率、血压上升），躯体反应（屈肌收缩的逃避反应）。疼痛反应是一种保护反应。疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。诊断未明时不宜随便用止痛药，以免掩盖病情，延误诊断。,1分类按痛觉分：锐痛（快痛）：定位明确，快速感知，由A细纤维（有髓纤维）传导。钝痛（慢痛）：感知慢，常伴随情绪变化和内脏反应，痛觉难忍，由C类纤维传导。,按伤害性刺激部位分：躯体性疼痛：刺激体表皮肤、粘膜所致，对切割、烧灼敏感，定位明确，由躯体神经传入。内脏痛：内脏对切割不敏感，对缺血牵拉，痉挛，炎症化学物质刺激（如K+、H+、5-HT、PG等）敏感。由交感、迷走传入纤维传导，定位不明确。体腔壁痛：胸腔、腹膜等在炎症、摩擦、牵拉刺激时产生疼痛，性质与躯体痛相似。牵涉痛：内脏疾病疼痛同时引起体表的传入纤维与相应体表的传入纤维进入同一脊髓节段，中枢痛觉定位出现错觉或使体表痛觉传入冲动易化所致。,二、吗啡及有关的生物碱类,内源性吗啡样物质和吗啡受体：很早就发现CNS中有吗啡受体（吗啡受体），有等亚型。受体密度较高的部位，如脊髓胶质区，丘脑内侧，脑室及中脑水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入，痛觉的整合及感受有关的结构。而受体密度最高的边缘系统及蓝斑核则是与情绪及精神活动相关的脑区。内源性吗啡肽：脑啡肽（分布与吗啡受体平行），内啡肽（下丘脑，脑垂体含量多），强啡肽等，为内源性镇痛物质，神经调质，与针刺镇痛原理有关。,1吗啡（morphine）构效关系：立体构效关系明显，左旋体才有效。药理作用： 中枢作用：A镇痛：对锐痛、钝痛均有作用，但对钝痛及疼痛的情绪反应更有效。因易成瘾，只限于外伤剧痛，内脏绞痛（与阿托品等合用），晚期癌症痛。作用部位：主要在第三脑室尾端至第四脑室头端周围的神经结构，最有效部位在导水管周围灰质。,中枢作用：B呼吸抑制：使延髓呼吸中枢对CO2的敏感性下降，加上吗啡还能扩张血管减轻后负荷，可用于心源性哮喘。C镇咳：作用于延髓孤束核的咳嗽中枢，起中枢性止咳作用，还用于干咳。D缩瞳：中脑盖前核（EW核），瞳孔针尖样大小，为中毒表现。E催吐：作用于延髓极后区的化学感受区。,心血管：抑制缩血管中枢，释放组胺外周血管扩张血压下降。 消化系统：抑制平滑肌蠕动，增强括约肌张力，消化液分泌下降，使胃排空下降，便秘（可止泻）。药动学：口服可吸收，但首过效应大，常皮下注射，半小时可吸收60%，大部分经肝代谢。可透过胎盘及进入乳汁中，临产妇及哺乳期禁用。,临床应用1. 镇痛：外伤剧痛，内脏绞痛（与阿托品等合用），晚期癌症痛。 2. 心源性哮喘： 镇静，可消除患者的紧张情绪，降低氧耗。 抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性。使急促的浅表呼吸得以缓解。 扩血管，降低外周阻力。 注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。3. 止泻：慢性消耗性腹泻。,不良反应：A耐受，成瘾：具有很强的耐受成瘾性，反复使用几次后迅速出现耐受，经常使用后出现戒断现象。成瘾戒断现象可能与蓝斑核吗啡受体有关。戒断现象：流泪，大汗淋漓，肌肉震颤，全身痛，患者异常难受。B急性中毒：一次过量所致。瞳孔针尖状，血压下降，休克，呼吸麻痹而死。可用吗啡拮抗剂治疗。,2同系物可待因（codeine）：主要用于镇咳。镇痛效果为吗啡的1/6-1/12，镇咳为1/3左右，成瘾性较小。哌替定（度冷丁，pethidine, dolantin）：合成的常用镇痛药，镇痛为吗啡1/10，无镇咳作用。亦有成瘾性。芬太尼（fentanyl）：镇痛效力为吗啡的100倍，成瘾性较小，常用于麻醉辅助用药，大剂量产生肌肉强直。纳络酮（naloxone）吗啡拮抗剂。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。用于解救吗啡中毒 及药理工具药,第35章 抗焦虑、镇静及催眠药anxiolytics, sedatives and hypnotics一、概述：,1焦虑（anxiety）：焦虑是边缘系统中神经元的过度活动所致。表现为紧张不安，恐惧，并伴有心悸、出汗等到自主神经活动的一组症状。2觉醒和觉醒状态的维持：参见32章3睡眠的二个时相：正相睡眠、异相睡眠（REM，快波睡眠）4抗焦虑：选择性影响精神情感活动，消除焦虑状态的药物。理想的抗焦虑药应不产生镇静，催眠作用。,镇静药：使兴奋转入安静，活动减少，思睡状态，使CNS轻度抑制。催眠药：抑制CNS，引起和维持近似生理性睡眠。镇静药和催眠药无本质区别，只是量的差异而已，由于失眠大多为入睡困难，所以一般用中短效药物，缩短入眠时间，而醒后的宿睡，眩晕减少。,二、苯二氮卓类（Benzodiazepines）,多属1，4苯并二氮卓衍生物，是目前最常用的抗焦虑药，也广泛用于镇静，催眠等。由于其安全性高，又有相对选择性，副作用小，耐受成瘾性较弱，现已基本取代了巴比妥类。代表药为地西泮（安定，diazepam ）。,1药理作用及应用：抗焦虑：在不引起镇静的小剂量即可产生抗焦虑作用，显著改善紧张、忧虑、恐惧、失眠症状。而巴比妥类需较大剂量才有作用。镇静催眠：较大剂量具有镇静催眠作用，与巴比妥类不同，它们不引起全身麻醉，不缩短REM，停药后反跳现象轻，安全范围大，广泛用于镇静，麻醉前给药，催眠等。抗惊厥，抗癫痫：具有很强的抗惊厥作用，硝基安定、甲基三唑氯安定、氯硝安定尤为显著。用于破伤风，子痫，小儿高热惊厥。氯硝安定、氯羟安定可用于癫痫。静脉注射安定是治疗癫痫持续状态的首选药之一。中枢性肌松作用：可松弛肌肉而不影响正常活动，可能是抑制脊髓多突触反射。可用于中枢病变引起的肌张力上升或局部肌肉痉挛（如腰肌劳损）。,2作用机制：苯二氮卓类（BDZ）作用主要增加中枢GABA能神经的功能有关。GABA激动GABA-R，开放Cl- 通道，导致突触后膜超极化，产生抑制效应。其本身并非GABA-R激动剂；BDZ激动BDZ-R增强GABA开放氯离子通道的能力。,3药动学：口服吸收完全，但不同药物快慢不一。肌肉注射吸收不规则，需快速者可静脉注射。安定半衰期1-3天，代谢物仍有活性，肝肾功能不全者注意蓄积中毒。血浆蛋白结合率高，安定高达99%。,4不良反应少常见为嗜睡，头昏，乏力，大剂量偶致共济失调。安定静注过快可产生呼吸抑制。长期服用可产生耐受性，成瘾性，但发生率比巴比妥类低。5-HT1部分激动剂丁螺环酮（buspirone ），具抗焦虑作用，镇静催眠作用较小，不易产生嗜睡的副作用。,三、巴比妥类（barbiturates）,是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸是脲和丙二酸缩合而成。药理作用：巴比妥类选取择性抑制脑干网状结构上行激动系统，降低大脑皮层的兴奋性，通过促进GABA能神经起作用。但选择性较低，剂量较大时对CNS产生普遍抑制。随剂量从小到大，相继出现镇静，催眠，麻醉，过量则麻痺延髓呼吸中枢而致死。缩短REM，一旦停药则REM反跳性增多，出现多梦。,不良反应1 宿醉现象: 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。2 耐受性: 停药反跳3 依赖性: 躯体依赖性: 长期应用停药后还产生戒断症状: 失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。精神依赖性:,与苯二氮卓类相比的缺点：1药效选取择性差， 无单独抗焦虑作用，易产生普遍抑制。2易耐受，诱导肝药酶，自身代谢加速，加快其它药物的代谢使药效降低，如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛等。（但也可用于预防新生儿高胆红素血症）3成瘾性强4安全范围较窄。因此，其在抗焦虑，镇静催眠中的应用已被安定类取代，但可用于抗惊厥，抗癫痫。硫贲妥为静脉麻醉药。,构效关系：1起效时间，持续时间与油水分布系数呈规律性变化，脂溶性越高，起效越快，药效越短。2C5上的氢必须由烃基取代才有催眠镇静作用。3烃基侧链分枝或有双键者脂溶性强，作用快时效短。4C2上的氧换成硫，脂溶性更高，硫贲妥。,第34章（2）抗癫痫药 antiepileptics一、癫痫（epilepsy）,癫痫是一类脑部的慢性疾病，是由自发性的，周期性的不正常脑部高频放电，并向周围扩散而致。发作时伴有EEG异常。病因多种多样，可为脑外伤，脑肿瘤，中毒等，也有不少原因不明。,1癫痫表现类型（分型）：大发作：突然意识丧失，倒地抽搐，面色青紫，口吐白沫，经数分钟后深睡1小时左右后苏醒。如大发作频繁，间隔甚短，持续昏迷，称癫痫持续状态。小发作：突然意知消失，动作中断，目瞪直视，不倒地抽搐。小孩多见每天可发作数十数百次。精神运动性发作：阵发性精神失常，伴有无意识动作，持续时立数分钟至数日不等。EEG为每秒4周的高幅方形波。局限性发作：细胞放电局限于一侧大脑半球，表现为一侧面部，或肢体肌肉抽搐，或感觉异常。发作前常有幻听，幻嗅等。如抽搐发展到期对侧，则意识消失，发展为大发作。,2癫痫发作机制：仍不甚明了。可能与膜离子通道不正常，Na-K-ATP酶功能下降，造成膜静止电位降低，GABA的抑制功能降低。GABA和谷氨酸（GA）广泛存在于CNS，GABA为抑制性递质，GA为兴奋性递质。当GABA操纵的离子通道减弱，GA操纵的通道增强，而使一群神经元同步放电，而后向周围传播，造成癫痫发作。,3药物制止癫痫发作的方式：作用于病灶神经元，减少其过度放电。作用于病灶周围正常组织，防止异常放电的扩散。目前常用的药物大多数通过这种方式发挥作用。,二、常用抗癫痫药,经典抗癫痫药,苯妥英钠,苯巴比妥,新的抗癫痫药：,卡马西平,丙戊酸钠,乙琥胺,拉莫三嗪 lamotrigine奥卡西平 oxcarbazepine加巴喷丁 gabapentin噻加宾 tiagabine托吡酯 topiramate,苯妥英钠1药理作用和应用：A抗癫痫：除小发作外，对各类型癫痫发作均有效，大发作疗效最好。不能消除发作前的先兆症状，EEG不能完全恢复，表明主要抑制异常放电扩散，而不是抑制病灶放电。作用机制；阻断电压依赖性钠通道。增强GABA的抑制功能，促进Cl-通道开放。B抗心律失常C治疗外周神经痛（如三叉神经痛）。,2药动学：口服吸收慢而不规则，需6-10天才达到稳态血浓（10-20 ug/ml）。血浓过高时转达入零级动力学。血浓个体差异大，应测定血浓，调整剂量，使用权用药个体化。3不良反应：A局部刺激：胃肠反应或静脉炎等。刺激性大，不宜肌注。B神经中毒症状：眼球震颤，共济失调，眩晕，复视，昏迷。 长期服用如血浓过高，可引起不易觉察的不良反应，影剧院响儿童的智力发育。C其它：过敏反应，牙龈增生，白细胞下降，巨幼细胞性贫血，女性多毛，男性乳房发育。D致畸,苯巴比妥明显改善EEG，消除发作前兆，有时可恢复正常。同时降低病灶和其周围脑组织的兴奋阈值。除小发作外都有效，主要用于5岁以下的小儿大发作，新生儿高热惊厥。卡马西平（酰胺咪嗪，Carbamazine）除小发作外的所有类型 ，作用机制与苯妥英相似，主要通过阻断Na+通道起作用。对精神运动性发作好，大发作也有效。对局限性发作，小发作疗效差。,丙戊酸钠（Sodium Valproate）对各类癫痫发作均有效。小对作效好，精神运动性发作疗效近于卡马西平，大发作不如苯妥英和苯巴比妥。机制：A抑制GABA的降解酶（转氨酶），使GABA上升。B抑制GABA的再摄取，增高突触间隙中GABA浓度。C降低兴奋性氨基酸（天冬氨酸、谷氨酸）的浓度。不良反应：消化道症状，嗜睡，共济失调，可能致畸。,安定、氯硝安定：静脉注射治疗癫痫状态，肌阵挛性发作，精神运动性发作。乙琥胺：只用于小发作，不良反应发生较少。,抗癫痫药的临床应用一般原则,(1) 根据癫痫类型选药（大，小发作用药不同） (2) 剂量从小量开始，以能控制症状而不良反应小为宜(3) 坚持长期用药，不可随意停药（一般用药二年以上） (4) 减药要缓慢，强直阵挛性发作减药过程至少1年，失神性发作6个月,第36章 抗精神分裂症药,一、精神分裂症（schizophrenia）精神分裂症是精神失常中最主要的一种精神障碍疾病，病人的精神活动与周围环境失去协调，多起病于青壮年。要求病情持续6个月以上才符合诊断标准。1表现：思维障碍：思维涣散，联想混乱，谈话缺乏逻辑性，不得要领，常有妄想（迫害，钟情，疑病等）。情感障碍：对人泠淡，漠不关心，也有的情绪高涨，喋喋不休。感知障碍：幻听，幻嗅等幻觉，病人听从幻听的话。行为障碍：行为异常，活动亢进或低下，破坏性和攻击性行动。人格异常：不知羞耻，胆大妄为。所有这些症状可分成阳性症状和阴性症状。,2发病机制：仍不很清楚。现认为与脑内神经递质变化有关，特别是多巴胺系统改变。脑内有3（4）条多巴胺神经通路：A中脑边缘系统；中脑前脑皮质 （与精神、情绪、行为活动有关）B中脑黑质纹状体 （与锥体外系的运动功能有关）C下丘脑结节漏斗 （与内分泌活动有关）,多巴胺学说：精神分裂症的发生与中脑边缘系统、中脑前脑皮质通路中的多巴胺神经功能亢进相关。DA受体分为几个亚型（现发现4个），抗精神病药物的临床药效与药物与D2受体的亲和力一致；有报道患者脑内的D2受体密度特异性地增高。但现在又有认为是D3受体为药效靶受体，D2受体与药物副作用有关。,二、常用抗精神病药,氯丙嗪（冬眠灵，chlorpromazine, wintermin ）1药理作用：中枢神经系统作用：A抗精神病作用：安定作用：正常人服用100mg后，产生安定，镇静，感情淡漠，易入睡。抗精神病作用：患者服用后可迅速控制兴奋躁动，然后幻觉，妄想，躁狂，精神运动兴奋消失，理智恢复，情绪稳定，生活自理。抗幻觉，妄想作用一般需6周6个月才充分显效，不产生耐受；而镇静，安定作用产生耐受。用于各型精分症，对急性患者效好，对阳性症状效好。,B镇吐：作用于延髓催吐化学感受区（CTZ），阻断D2受体有关。C降低体温：抑制下丘脑体温调节中枢，使低温环境降低体温，高温坏境升高体温。 配合物理降温或异丙嗪等进行人工冬眠。用于严重感染，中枢性高热及甲状腺危象等的辅助治疗。D中枢抑制：特别是与其它中枢抑制药合用时。可加强麻醉药，镇痛药，镇静催眠药的作用。,自主神经系统A受体阻断：扩张血管，血压下降，还可翻转肾上腺素的升压效应。BM受体阻断：产生口干，便秘等。内分泌系统阻断下丘脑D2受体，使催乳素分泌和增加，促肾上腺皮质激素（ACTH）下降，生长激素（GH）下降。2药动学：口服吸收不规则，约90%与血浆蛋白结合，脑内浓度达血浆浓度的10倍。主要经肾排泄，老年人消除慢，用药剂量应个体化。,3不良反应：锥体外系反应：是长期大量服用氯丙嗪治疗精神分裂症最常见的副作用，主要由于阻断黑质纹状体D2受体所致：A类巴金森样症状：肌张力上升，呆板，震颤，动作迟缓B静坐不能（akathisia）：坐立不安，不断徘徊C迟发性运动障碍：不自主刻板运动，舌、面、下颌、肢体（做怪脸样），停药后不消失。A可用抗胆碱药物治疗，B，C不能。,一般不良反应：中枢抑制：嗜睡，头昏，乏力抗胆碱：口干，心动过速，便秘，视物模式糊阻断受体，中枢心血管中枢：体位性低血压。过敏反应：皮疹，接触性皮炎，少数出现阻塞性黄疸。,其它吩噻嗪药奋乃静（perphenazine）、氟奋乃静（fluphenazine）、三氟拉嗪（trifluoperazine），抗精神病作用强，但锥体外系副作用也大。镇静作用弱。,（二）其它类硫杂蒽类：泰尔登，结构与三环类相似，弱抗抑郁药丁酰苯类：氟哌啶醇，抗躁狂，抗幻觉，抗妄想作用显著苯酰胺类：舒必利 sulpride，镇吐，运动不良反应小苯甲酰胺类：泰必利（硫必利，tiapride）,非经典抗精神病药氯氮平 clozepine ，利培酮risperidone对阴性症状效果较好，但对阳性症状效果不如氟哌啶醇等经典抗精神病药效好。锥体外系不良反应小。氯氮平药效较好，但有骨髓毒作用，现作为二线药物。抗精神病药的联合用药并不优于单用，且常增加副作用，一般不主张合用。,抑郁症目前已成为世界第四大疾病 抑郁症在25-35岁和60岁以上的老年人群中发病率最高女性抑郁症发病率是男性的两倍 自杀，慢性疼痛，有效生命年的影响等问题到2020年，抑郁症将成为女性死亡和残疾的首位疾病，并将成为人类死亡和残疾的第二大疾病，仅次于心脏病,第37章 抗抑郁药,一、抑郁症及其分类抑郁症或躁狂症是一种情感受性精神障碍，以情感受病变为主要症状的精神病。分类及表现：忧郁症：情绪低落，寡言少语，动作思维迟钝，悲观失望，易出现自钉倾向。躁狂症：情绪言高涨，思维敏捷，语言活动增加。忧郁躁狂症：忧郁与躁狂表现交替出现。发病机理：不很清楚，有遗传倾向，特别是抑郁躁狂症。,单胺类递质学说：认为脑内NE，5-HT在脑内减少，缺乏而致抑郁。利血平耗竭NE及减少5-HT的药物可致抑郁也支持此观点。但抗抑郁药并非在增加递增质后就起效，而要等到用药后数周才起效，有矛盾。,发病机制,选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。NE和5-HT双重摄取抑制剂（SNRIs）：NE和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs